Étude pharmacologique préclinique de nanoparticules d’or multimodales dans le cancer du sein HER2 résistant au Trastuzumab

Preclinical pharmacological study of multifunctional gold nanoshells in trastuzumab-resistant HER2-overexpressing breast cancer

• Auteur / Autrice : Toni Nunes
• Direction : Guilhem Bousquet, Mélanie Di Benedetto
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 11/03/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université Sorbonne Paris Nord (Bobigny, Villetaneuse, Seine-Saint-Denis ; 1970-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et transplantation : physiopathologie et réponse thérapeutique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Anne Janin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Palpant, Maxime Battistella
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hong Lu, Nicolas Penel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Trastuzumab

Cancer du sein triple négatif

Dépôt par laser pulsé

Nanoparticules d'or

Mots clés libres

Thérapie par photothermie

Photothermal therapy

Résumé

Le cancer du sein métastatique surexprimant HER2 constitue un enjeu à contourner en oncologie lorsqu'il développe des résistances aux thérapies anti-HER2 tels que le trastuzumab. Dans ce contexte, des nanoparticules d'or multimodales fonctionnalisées avec un anticorps anti-HER2 ont été spécialement conçues pour la thérapie par photothermie afin de pallier la résistance au trastuzumab du cancer du sein HER2. En effet, ces nanoparticules d'or peuvent être stimulées par irradiation dans le proche infrarouge à 800 nm pour induire une hyperthermie ultra focale. Une étude pharmacocinétique dans un modèle murin de xénogreffe de cancer du sein HER2 humain résistant au trastuzumab a démontré leur accumulation dans les tumeurs jusqu’à 72 heures après administration. L’administration des nanoparticules d’or n’ayant entraîné aucune toxicité, ces résultats ont permis de mettre un place un protocole de traitement efficace par photothermie en irradiant les tumeurs des animaux lorsque les nanoparticules d'or s’y sont accumulées. En outre, une série d’administrations et d’irradiations hebdomadaires répétées pendant quatre semaines avec un laser pulsé femtoseconde a permis d’inhiber significativement la croissance tumorale. Les analyses histologiques des tissus ont montré que cette inhibition est due à un effet direct de la photothermie sur les cellules tumorales, avec induction d’apoptose et inhibition de la prolifération cellulaire. Ces résultats sont en cohérence avec le ciblage moléculaire des cellules tumorales réalisé grâce à l’administration de nanoparticules d’or anti-HER2. Un effet anti-angiogénique a également été observé en lien avec une distribution des nanoparticules d’or dans les microvaisseaux tumoraux. Cette étude préclinique démontre ainsi l’intérêt de la photothermie induite par l’irradiation de nanoparticules d’or fonctionnalisées pour pallier la résistance au trastuzumab du cancer du sein HER2.

HER2-overexpressing metastatic breast cancer is a challenging practice in oncology when it develops resistance to anti-HER2 therapies such as trastuzumab. Gold nanoparticles can be stimulated by near-infrared irradiation to induce ultra-focal hyperthermia. In this context, multimodal gold nanoshells conjugated to an anti-HER2 antibody were specially designed for photothermal therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancer. When gold nanoshells were administered in trastuzumab-resistant HER2-tumor xenografts, no toxicity was observed. In addition, a detailed pharmacokinetic study demonstrated their accumulation in tumors up to 72 hours after administration. These results enabled us to set an effective photothermal treatment protocol by irradiating the mice when the anti-HER2 gold nanoshells accumulated the most in xenografted tumors. In addition, a weekly series of repeated administrations and irradiations for four weeks with a femtosecond-pulsed laser significantly inhibited tumor growth. Then, histological analyzes of tissues showed that this inhibition was due to a direct effect of photothermal therapy on tumor cells, with induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation which is consistent with the immune-mediated targeting of tumor cells by anti-HER2 nanoshells. Anti-angiogenic effect was also observed, consistent with a distribution of the gold nanoshells in tumor microvessels. This preclinical study thus supports the use of anti-HER2 gold nanoshells and photothermal therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancer.