Thèse soutenue

Immunogénétique en drépanocytose
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Auteur / Autrice : Karina Tozatto Maio
Direction : Éliane GluckmanBelinda Simoes
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biothérapies et biotechnologies
Date : Soutenance le 26/06/2019
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité en cotutelle avec Universidade Federal de São Paulo (Brésil)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Recherche clinique appliquée à l'hématologie (Paris ; 2009-....)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Vanderson Rocha
Examinateurs / Examinatrices : Éliane Gluckman, Belinda Simoes, Vanderson Rocha, Anna Cristina Pinto, Renato Luiz Guerino Cunha, Ryad Tamouza, Robert Girot, Marina Cavazzana-Calvo
Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Cristina Pinto, Renato Luiz Guerino Cunha

Mots clés

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Résumé

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La drépanocytose est l’hémoglobinopathie héréditaire la plus fréquente, causée par un polymorphisme unique d’un nucléotide (SNP) dans le gène de la beta-globine (HBB). Ce SNP détermine la synthèse de l’hémoglobine S, qui polymérise lorsqu’elle est soumise au stress, et ceci change la forme des hématies drépanocytaires en faucille. Les drépanocytes sont moins déformables, plus adhérents à l’endothélium, et plus susceptibles à l’hémolyse. Les complications cliniques de la drépanocytose peuvent être expliquées par l’interaction entre la vaso-occlusion, l’hémolyse et l’activation inflammatoire résultant de la présence des drépanocytes dans la circulation. Les patients drépanocytaires peuvent présenter de nombreuses complications, qui touchent tous les organes. La présentation clinique de cette maladie est très hétérogène, variant entre des patients qui ont très peu de symptômes à des patients qui décèdent de la maladie. Sachant que l’inflammation joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la drépanocytose, des polymorphismes dans les gènes inflammatoires peuvent être évoqués pour expliquer cette hétérogénéité. La greffe de cellules souches hématopoïétiques est la seule thérapie curative disponible actuellement pour la drépanocytose, avec des bons résultats démontrés après la greffe d’un donneur apparenté HLA identique. Néanmoins, la plupart des patients n’a pas de donneur apparenté. Les patients drépanocytaires sont d’origine africaine, le groupe ethnique le moins représenté dans les registres de donneurs non apparentés de cellules souches. A ce jour, peu d’études, utilisant des registres locaux, ont été faites pour estimer la probabilité des patients drépanocytaires de trouver un donneur potentiel non apparenté dans les registres internationaux.Cette étude a eu pour objectif d’évaluer le rôle de quelques gènes inflammatoires liés aux Toll-like récepteurs (TLR) dans la survenue des infections bactériennes chez les patients drépanocytaires, vu que les infections sont une cause majeure de mortalité chez ces patients, et les TLR sont impliqués dans la reconnaissance de plusieurs types de bactéries. Les patients inclus avaient des échantillons d’ADN et des données cliniques disponibles. Les SNPs ont été génotypés par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR). Quatre-cents trente patients, la plupart d’origine brésilienne ou africaine subsaharienne, ont été divisés en deux groupes : infectés (n=235, patients qui ont eu au moins un épisode d’infection bactérienne documentée) et non infectés (n=195, patients qui n’ont jamais présentés d’infections sévères). Le génotype T/A du SNP rs4696480 in TLR2 a été plus fréquent chez les patients non infectés (50% versus 67%, OR=0.50, 95% CI 0.34-0.75, p<0.001). En outre, le génotype T/T de ce SNP a été plus fréquent chez les patients infectés (15% versus 5%, OR=0.50, 95% CI 0.34-0.75, p<0.001). Des études précédentes ont démontré que les individus A/A avaient plus de sécrétion de marqueurs inflammatoires, lorsque l’allèle T était associé à moins de fréquence et de sévérité des maladies inflammatoires. Cette étude a également eu pour objectif d’estimer la probabilité de trouver un donneur potentiel non apparenté, antigène leucocytaire humain (HLA) allélique identique pour les loci HLA-A, HLA-B et HLA-DRB1. Dans cette étude, 185 patients ont été inclus, 116 suivis dans un centre brésilien et 69 greffés d’un donneur apparenté ou non apparenté dans des centres de greffe qui reportent leurs données à la Société Européenne de Greffe de Cellules Souches (EBMT). Les patients inclus avaient des données HLA testés en moyenne ou haute résolution. Les haplotypes HLA ont été estimés à travers un logiciel, HaploStats, et classifiés selon l’ethnicité. Ensuite, nous avons recherché des potentiels donneurs HLA alléliques identiques pour les loci HLA-A, HLA-B et HLA-DRB1 (6/6) dans des registres internationaux (WMDA).