Thèse soutenue

Splénomégalie, déformabilité des globules rouges circulants et héritabilité de la diversité phénotypique chez des sujets exposés à Plasmodium falciparum
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Auteur / Autrice : Benoît Henry
Direction : Pierre Buffet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie
Date : Soutenance le 01/07/2019
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie intégrée du globule rouge (Paris ; 2014-....)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Pierre-Marie Girard
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Buffet, Pierre-Marie Girard, Antoine Berry, Loïc Garçon, Olivier Bouchaud, Sandrine Houzé
Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Berry, Loïc Garçon

Mots clés

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Mots clés libres

Résumé

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En Afrique sub saharienne, les membres du groupe ethnique Peulh ont une réponse phénotypique singulière à l’infection par Plasmodium falciparum, comportant une prévalence plus élevée de la splénomégalie et de l’anémie, ainsi qu’une charge parasitaire circulante plus basse et qu’une réponse immune humorale anti parasitaire plus intense. Ce phénotype considéré comme « protecteur » est proche d’une forme rare et chronique d’infection palustre, la splénomégalie palustre hyper-réactive. Les déterminants de cette présentation phénotypique particulière sont mal connus. Une origine génétique est suspectée. Nous avons émis l’hypothèse que des spécificités des hématies (parasitées ou non) jouaient un rôle dans la genèse de ce phénotype.Nous avons étudié la réponse phénotypique à l’infection palustre au sein d’une population multi-ethnique (Bariba, Gando, Otamari, Peulh) de près de 800 individus (193 familles) vivant dans le nord-ouest du Bénin, en zone d’hyper endémie palustre. Huit passages transversaux entre juin 2015 et décembre 2017 ont été réalisés. Nous avons confirmé, dans le groupe Peulh, une sur-prévalence de la splénomégalie. Les IgM plasmatiques totales, mesurées à 2 reprises, étaient aussi plus élevées chez les Peulhs. L’évolution temporelle de la prévalence de l’infection palustre, de la fièvre et de l’anémie différait selon les ethnies de façon inconstante.Nous avons ensuite analysé le phénotype érythrocytaire au sein de cette même population lors d’un passage transversal fin 2017. A cette date, la splénomégalie était significativement plus prévalente chez les Peulhs, mais la tendance à l’anémie et à une moindre charge parasitaire, bien que présente, n’était pas significative. Il existait une sur-prévalence non significative d’infection palustre dans le groupe Peulh. Les hématies circulantes, étudiées par microsphiltration et ektacytométrie, étaient plus déformables dans le groupe Peulh. L’analyse uni puis multivariée des facteurs associés aux valeurs de déformabilité a montré que les déterminants en étaient l’ethnie et la présence de marqueurs d’infection palustre (test diagnostique rapide ou PCR) ; la déformabilité élevée des hématies n’étant observée que chez les sujets Peulhs infectés. Au sein d’un sous-groupe de 120 sujets, l’infection des hématies in vitro par P. falciparum n’a pas montré de différence inter ethnique en termes de déformabilité des hématies infectées ou de croissance parasitaire. En revanche, il existait une corrélation positive, plus marquée chez les Peulhs, entre déformabilité des hématies circulantes et croissance plasmodiale in vitro. L’héritabilité de la déformabilité érythrocytaire (valeurs de microsphiltration) était très importante chez les Peulhs et les sujets infectés. Le groupe Peulh possédait également une plus grande proportion de cellules B mémoires IgM positives en circulation.Ces données confirment l’existence d’une réponse phénotypique particulière de l’ethnie Peulh à l’infection palustre, sujette à de fortes variations temporelles. La déformabilité élevée des hématies circulantes chez les Peulhs, trait hautement héritable associé à une corrélation entre déformabilité des hématies circulantes et croissance in vitro du parasite, pourrait être expliquée, dans ce groupe, soit par une réponse hématopoïétique exacerbée à l’infection, soit par une déformabilité basale plus importante dans un sous-groupe de sujets Peulhs, favorisant l’infection, soit enfin par une filtration splénique des hématies exacerbée par l’infection palustre. Ces éléments suggèrent que chez les sujets exposés au paludisme, des spécificités érythrocytaires ou spléniques pourraient intervenir en amont de la réaction immune adaptative, et ouvrent la voie à l’identification des déterminants génétiques de ce nouveau trait.