Optimisation de la stratégie de thérapie génique par vecteur lentiviral pour la β-thalassémie
Auteur / Autrice : | Marie Giorgi |
Direction : | Emmanuel Payen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Médecine. Biothérapies |
Date : | Soutenance le 10/01/2019 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) |
Equipe de recherche : Thérapie génique et contrôle de l'expansion cellulaire (Université Paris XI - Paris Sud, Fontenay aux roses) | |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Christophe Bories |
Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Payen, Jean-Christophe Bories, Frédéric Mazurier, Ché Serguera-Lagache, Frank Yates, Geneviève Courtois | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Mazurier, Ché Serguera-Lagache |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La β-thalassémie est l’une des maladies génétiques les plus répandues au monde. Elle résulte d’un déséquilibre fort entre les chaînes alpha et beta de l’hémoglobine. La thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques est une stratégie innovante et prometteuse pour le traitement des patients -thalassémiques. En l’occurrence, l’utilisation d’un vecteur lentiviral délivrant la chaîne β-globine, testé chez dix-huit individus, a fait ses preuves chez la majorité d’entre eux. Nous avons entrepris d’améliorer la balance bénéfice risque de cette stratégie de différentes manières. Grâce à un système de sélection alliant le gène de résistance à la puromycine et le transgène thérapeutique, nous avons réussi à augmenter le pourcentage de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées. Par l’introduction d’un shARNmir dirigé contre l’α-globine, nous avons rendu plus efficace le rééquilibre des chaînes alpha et beta-globines. Enfin nous avons élaboré et testé des stratégies visant à réduire les phénomènes de mutagénèse insertionnelle associés à l’utilisation des vecteurs lentiviraux. Sans obtenir les résultats escomptés, nous avons modifié le profil d’intégration des vecteurs lentiviraux. Au total, ces travaux contriburont à l’amélioration de l’efficacité de la procédure de traitement des patients β-thalassémiques par thérapie génique lentivirale