An alternative way to look at diffuse large B-cell lymphoma : the impact of frequent engagement of ReIB NF-κB subunit on cell survival and patient outcome

par Davi Moreira Collares

Thèse de doctorat en Hématologie

Sous la direction de Thierry Jo Molina et de Véronique Baud.

Soutenue le 25-06-2019

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de NF-kappaB- Différenciation et Cancer / OncokappaB - EA 7324 (laboratoire) .

Le président du jury était Karen Leroy.

Le jury était composé de Thierry Jo Molina, Véronique Baud, Karen Leroy, Christiane Bergman-Copie, Emmanuel Dejardin, Chiara Maiuri.

Les rapporteurs étaient Christiane Bergman-Copie, Emmanuel Dejardin.

  • Titre traduit

    Un regard alternatif sur le lymphome diffus à grandes cellules B : l’impact de l’engagement fréquent de la sous-unité RelB de NF-κB dans la survie cellulaire et pronostic des patients


  • Résumé

    Les facteurs de transcription de NF-κB jouent un rôle crucial dans la prolifération et la survie cellulaire, et la physiopathologie de nombreux cancers. La dérégulation de la voie classique de NF-κB est connue pour être impliquée au moins dans le sous-groupe ABC du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Cependant, l'état d'activation de la sous-unité RelB de la voie alternative de NF-κB et son rôle restent inconnus. Nous avons démontré un engagement fréquent de RelB dans des lignées cellulaires humaines dérivées de DLBCL. L'activation RelB protège les cellules des dommages à l'ADN et de l'apoptose induites par la doxorubicine, le principal médicament utilisé dans le traitement du DLBCL. RelB a également contrôlé l'expression de la protéine anti-apoptotique cIAP2. Dans une cohorte de 66 patients atteints de DLBCL de novo, nous avons évalué directement l'activité de liaison à l'ADN de toutes les sous-unités de NF-κB par EMSA couplé à des supershifts. L'activation de RelB était présente dans 66,6% des cas, quelle que soit la classification ABC ou GCB, et constituait un prédicteur indépendant d’un mauvais pronostique. Le statut d’activation de RelB établi par l’EMSA a permis de définir une signature d’expression génique liée à RelB capable de confirmer l’impact négatif de RelB sur l’évolution des patients, lorsque étendue à une cohorte plus grande. Finalement, notre étude indique que RelB est potentiellement un nouveau biomarqueur pour le DLBCL et met en évidence son rôle important dans la biologie cellulaire de DLBCL.


  • Résumé

    NF-κB transcription factors play critical role in cell proliferation, cell survival and the physiopathology of numerous cancers. Deregulation of the classical NF-κB pathway is known to be involved in at least the ABC subset of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). However, the activation status of RelB NF-κB alternative pathway subunit and its role remain unclear. We have demonstrated a frequent engagement of RelB in human DLBCL-derived cell lines. RelB activation protected cells from DNA damage and apoptosis induced by doxorubicin, the main drug in DLBCL treatment. RelB also controlled the expression of the anti-apoptotic protein cIAP2. In a cohort of 66 de novo DLBCL patients, we have directly assessed the DNA binding activity of all NF-κB subunits by EMSA coupled with supershift. RelB activation was present in 66.6% of cases regardless of ABC or GCB classification and was an independent predictor of worse outcome. RelB activation status by EMSA allowed the definition of a RelB gene expression signature that was able to confirm RelB’s negative impact on patient outcome when extended to a larger cohort. Altogether, our study indicates that RelB is a potential new biomarker for DLBCL and sheds light on its important role in DLBCL cell biology.


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