Thèse soutenue

Séquençage de génomes entiers chez des patients avec anomalies du développement et négatifs en ACPA et séquencage d'exome : vers une médecine génomique?
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Auteur / Autrice : Frédéric Tran Mau-Them
Direction : Christel Thauvin-RobinetChristophe Philippe
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
Date : Soutenance le 11/12/2019
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale E2S Environnements, Santé, STIC (Dijon ; ....-2012)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : Alexandre Reymond
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Bourgeron, Christophe Beroud, Laurence Faivre
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Bourgeron, Christophe Beroud

Mots clés

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Résumé

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Une pathologie est dite rare lorsqu'elle affecte moins d'une personne sur 2.000. On dénombre plus de 8.000 maladies rares dont environ 80% seraient d'origine génétique. Parmi les maladies rares, environ 3.000 sont des anomalies du développement (AD). Le déploiement du séquençage haut débit d’exome (ES), a mené à l'identification d’un grand nombre de gènes nouvellement associés à des anomalies du développement rares ou ultra-rares Cependant, un certain nombre d’individus restent sans identification de la cause génétique de leur pathologie. Plusieurs raisons contribuent à la limite de l’ES et le séquençage de génome (GS) permettrait de circonvenir ces problèmes. Nous avons réalisé différentes stratégies d’optimisation de l’ES avant d’entreprendre un GS chez les patients restés sans explication moléculaire.Dans une série de 70 patients sans diagnostic après ES-solo l’analyse en trio a permis d’identifier des variations candidates chez 18/70 patients (26%), dont 11 gènes nouvellement impliqués en pathologie humaine (dont IRF2BPL). Nous avons ensuite décidé d’évaluer l’intérêt d’une approche par pool parental. Chez 57 patients avec ES solo négatif, l’analyse rétrospective des pools parentaux a permis d’identifier des variations pathogènes chez 12 patients (21%). Chez 122 patients avec analyse prospective, les pools parentaux de première intention ont permis d’identifier des variations pathogènes chez 40 patients (33%). Ensuite, 36 patients sans explication moléculaire identifiée après ACPA et ES trio ont bénéficié d’un GS en trio. Chez 11/36 patients (31%), 7 variations ponctuelles et 4 variations de structure ont été considérées comme causales.Une première approche par ES-trio s’avère donc efficace mais onéreuse du fait des surcoûts liés à l’ES parental. Le déploiement de l’ES avec pools parentaux semble représenter une alternative intéressante et efficace puisqu’elle a obtenu un taux diagnostique de 21% pour la cohorte rétrospective et de 33% pour la cohorte prospective. Le GS a permis d’identifier un évènement pathogène chez 11/36 patients (31%) dont 4 SVs. Chez les patients avec AD, l’analyse des données de GS ciblée sur les variations exoniques et les variations de structures s’avère très intéressante pour identifier de nouvelles causes moléculaires et apparaît plus adaptée pour le diagnostic.