Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique : Rôle de TRIM33 et de l’inhibition d’HSPB5

Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis : Role of TRIM33 and HSPB5 inhibition

• Auteur / Autrice : Pierre-Marie Boutanquoi
• Direction : Philippe Bonniaud, Françoise Goirand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Date : Soutenance le 11/10/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Guignabert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arnaud Mailleux, Carmen Garrido
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emilie Boncoeur, Laurent Plantier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose pulmonaire interstitielle diffuse

Bléomycine

Inhibition

Poumon

Fibrose pulmonaire

Mots clés libres

Fibrose pulmonaire idiopathique

TGF-Β

Trim33

Hspb5

Inhibiteurs

Idiopathic pulmonary fibrosis

TGF-Β

Trim33

Hspb5

Inhibitors

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie dévastatrice caractérisée par l’accumulation de matrice extracellulaire dans les poumons. Le transforming-growth-factor (TGF)-β1 est une cytokine pro-fibrosante qui active la voie des Smads. Nous avons déjà montré que la protéine de choc thermique HSPB5 a un rôle activateur sur cette voie dans la fibrogenèse. TRIpartite Motif-containing 33 (TRIM33) est un régulateur négatif de la voie TGF-β1/Smads mais son rôle dans la fibrogenèse est inconnu. Nous avons étudié, le rôle de TRIM33 dans la FPI dans des modèles in vivo et ex-vivo, ainsi que le potentiel thérapeutique d’inhibiteurs chimiques d’HSPB5 dans des modèles de fibrose pulmonaire.Nous avons montré que TRIM33 est surexprimé dans les foyers fibroblastiques (myofibroblastes) ainsi que dans les macrophages alvéolaires de patients FPI. L’inhibition de cette protéine aggrave la différenciation mésenchymateuse, in vitro et in vivo, mais augmente également la sécrétion de TGF-β1 par les macrophages. En parallèle, nous avons mis en évidence l’efficacité de plusieurs inhibiteurs spécifiques de HSPB5, dans des modèles cellulaires de fibrose. Ces inhibiteurs ont été capables de diminuer l’augmentation des marqueurs de la différenciation mésanchymateuse induite dans le TGF-β1. Un de ces inhibiteurs s’est déjà révélé efficace pour traiter la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris.En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence le rôle de TRIM33 dans le développement de la FPI ainsi que l’efficacité d'inhibiteurs spécifiques de HSPB5 qui permettront peut-être un jour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a devastating disease characterized by myofibroblast proliferation and extracellular-matrix (ECM) accumulation in the lungs. Transforming-growth-factor (TGF)-β1 is a key profibrotic growth factor involving Smads signaling pathway. We have already shown that the heat shock protein HSPB5 has a positive role on Smads pathway activation in lung fibrogenic processes. TRIpartite Motif-containing 33 (TRIM33) has previously been reported to exert a negative control on TGF-β/Smads signaling but its role in pulmonary fibrogenesis remains unknown.We aimed to study the role of TRIM33 in IPF using ex vivo and in vivo models and to characterize the therapeutic potential of specific HSPB5 inhibitors.TRIM33 was overexpressed in alveolar macrophages and fibroblasts in IPF patients. Its inhibition led to increased TGF-β1 downstream gene expression. In addition TRIM33 depletion worsened TGF-β1 secretion by the macrophages. Moreover, we demonstrated that several specific HSPB5 inhibitors were able to downregulate the up- regulation of mesenchymal differenciation induced by TGF-β1 in in vitro models. Moreover, one of these inhibitors proved to be effective in BLM-induced fibrosis models.In conclusion, this work has allowed to demonstrate the importance of TRIM33 in the development of IPF as well as to characterize efficient HSPB5 specific inhibitors that may be used one day as treatment for IPF.