Identification de biomarqueurs prédictifs de l'efficacité du nivolumab dans le traitement de patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé.

Identification of predictive biomarkers for the efficacy of nivolumab in patients with advanced non-small cell cancer.

• Auteur / Autrice : Corentin Richard
• Direction : François Ghiringhelli, Caroline Truntzert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 04/10/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bonniaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carlo Lucchesi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Letouzé, Christophe Massard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage à haut débit

Marqueurs biologiques

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Immunothérapie

Cancers bronchiques

Biomarqueurs

Séquençage nouvelle génération

Modèles prédictifs

Immunotherapy

Lung cancers

Biomarkers

Next-Generation sequencing

Predictive models

Résumé

L’arrivée récente de l’immunothérapie a bouleversé la prise en charge des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC). Le nivolumab, anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1, a montré des résultats remarquables en deuxième ligne métastatique après échec des chimiothérapies standards de première intention. Cependant, seul un quart des patients tire un bénéfice durable de la prise de ce traitement. `A ce jour, aucun biomarqueur prédictif de l'efficacité thérapeutique du nivolumab n'a pu être identifié de manière claire et consensuelle. La recherche de biomarqueurs prédictifs de bénéfice ou de résistance à ce traitement répresente donc un enjeu majeur.L’apparition du séquençage à haut débit au cours de la dernière décennie a eu un impact considérable sur la recherche clinique et fondamentale, permettant d’appréhender la génétique d’une tumeur dans son ensemble. Ces nouvelles techniques s’ajoutent à d’autres déjà éprouvées telles que l’immunophénotypage ou l’immunohistochimie à disposition des chercheurs pour une analyse extensive des caractéristiques de la tumeur et du patient.L’objectif de ce travail a été d’identifier des marqueurs prédictifs d’efficacité du nivolumab dans le traitement des CBNPC avancés au moyen de ces différentes technologies. Pour cela, notre étude s'est alors intéressée à une cohorte multicentrique de 115 patients atteints de CBNPC et traités par nivolumab en deuxième ou troisième ligne métastatique après échec d'un doublet cytotoxique. Dans les limites de disponibilité et de qualité des échantillons, les profils génétique, transcriptomique et immunohistochimique de la tumeur ainsi que les profils clinique et immunologique des patients ont été analysés.Nos résultats mettent en évidence des marqueurs prédictifs majeurs de réponse au nivolumab. Ainsi, une bonne réponse au doublet cytotoxique de première intention favorise une efficacité optimale du nivolumab en ligne ultérieure. Par ailleurs, un contrôle régulier de l'évolution des cellules myéloïdes immunosuppresives et des cellules cytotoxiques exprimant TIM-3 d'un patient permet de détecter une résistance primaire ou secondaire au traitement. D'autre part, l'estimation conjointe des expressions des protéines PD-L1 et CD8 par séquençage d'ARN constitue un marqueur prédictif majeur de réponse. Sa capacité prédictive surpasse celle de l'estimation de PD-L1 seule et celle d'autres signatures transcriptomiques précédemment établies et composées d'un nombre plus important de gènes. Enfin, l'étude des séquençages d'exome des tumeurs montre l'importance d'une analyse étendue de la génétique tumorale et la nécessité de ne pas se limiter à l'estimation de sa charge mutationnelle.Dans ce travail, nous avons pu mettre en évidence des marqueurs prédictifs d'efficacité du nivolumab dans le traitement des CBNPC avancés. Nos résultats soulignent l'importance de l'utilisation de plusieurs technologies pour la caractérisation de la biologie tumorale et de l'immunité du patient dans une démarche de découverte de biomarqueurs et de construction de modèles prédictifs d'efficacité des immunothérapies.

The recent introduction of immunotherapy has disrupted the management of non-small cell lung cancer (NSCLC). Nivolumab, an antibody targeting the immune checkpoint inhibitor PD-1, has shown remarkable results in seconde-line setting after failure of standard first-line chemotherapy. However, only a quarter of patients benefits from this therapy. To date, no predictive biomarker of the therapeutic efficacy of nivolumab has been identified in a clear and consensual manner. The research for predictive biomarkers of efficacy or resistance to this treatment is, therefore, a major challenge.The emergence of high-throughput sequencing over the past decade has had a significant impact on clinical and fundamental research, making possible to understand the genetics of a tumor as a whole. These new techniques are in addition to other already proven techniques such as immunophenotyping or immunohistochemistry available to researchers for extensive analysis of tumor and patient characteristics.The objective of this work was to identify predictors of the efficacy of nivolumab in the treatment of advanced NSCLC using these different technologies. To do this, our study focused on a multicentre cohort of 115 NSCLC patients treated with nivolumab in the second- or third-line after failure of a cytotoxic doublet. Within the limits of sample availability and quality, the genetic, transcriptomic and immunohistochemical profiles of the tumor as well as the clinical and immunological profiles of the patients were analysed.Our results highlight major predictive markers of response to nivolumab. Thus, a good response to the first-line cytotoxic doublet promotes optimal efficacy of subsequent online nivolumab. In addition, regular monitoring of the evolution of a patient's immunosuppressive myeloid cells and cytotoxic cells expressing TIM-3 can detect primary or secondary resistance to treatment. On the other hand, the joint estimation of PD-L1 and CD8 protein expressions by RNA sequencing is a major predictive marker of response. Its predictive capacity surpasses that of the PD-L1 estimate alone and that of other previously established transcriptomic signatures composed of a larger number of genes. Finally, the study of tumor exome sequencing shows the importance of extensive analysis of tumor genetics and the need not only to focus on the estimation its mutation burden.In this work, we were able to identify predictive markers of the efficacy of nivolumab in the treatment of advanced NSCLC. Our results highlight the importance of using several technologies for the characterization of tumor biology and patient immunity in a process of biomarker discovery and the construction of predictive models of the efficacy of immunotherapies.