Thèse soutenue

Synthèse multicomposant de nouvelles dihydropyridines et dihydropyrimidines pour le traitement de la maladie d'Alzheimer
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Rim Malek
Direction : Ismaili LhassaneFakher Chabchoub
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 29/11/2019
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté en cotutelle avec Université de Sfax (Tunisie), École doctorale Sciences fondamentales (Sfax)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences : intégratives et cliniques (Besançon)
Jury : Président / Présidente : Bernard Refouvelet
Examinateurs / Examinatrices : Ismaili Lhassane, Fakher Chabchoub, Bernard Refouvelet, Patrick Dallemagne, Pierre-Yves Renard, José Luis Marco-Contelles, Raoudha Mezghani-Jarraya
Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Dallemagne, Pierre-Yves Renard

Résumé

FR  |  
EN

La maladie d’Alzheimer (MA) est responsable des deux tiers des cas de démence dans le monde. Plusieurs facteurs sont impliqués dans cette maladie tels que la formation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, le déficit cholinergique, la dyshoméostasie calcique et le stress oxydant. L’approche actuellement étudiée pour contrer ce caractère multifactoriel consiste à développer des molécules multicibles. Dans ce travail nous avons choisi des réactions multicomposants, qui permettent d’associer plusieurs fragments en une seule étape, pour développer des molécules multicibles. Nous avons employé les réactions de Hantzsch et de Biginelli qui conduisent respectivement aux noyaux 1,4-dihydropyridine et 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one largement étudiés comme inhibiteurs calciques. Nous y avons incorporé divers fragments inspirés de la mélatonine, le pitolisant, la sélégiline et le donépézil, visant respectivement les radicaux libres, les récepteurs histaminergiques H3 (H3R), les monoamines oxydases (MAO) et l’acétylcholinestérase (AChE). Les composés multicibles obtenus ont été évalué, certains sont prometteurs. Nous avons par exemple de bons antagonistes calciques qui sont aussi de puissants antioxydants, d’autres présentent une excellente affinité pour les H3R et sont de très bons inhibiteurs sélectifs pour l’AChE, un autre produit a permis de restaurer la mémoire chez la souris. Ainsi les réactions multicomposants de Hantzsch et de Biginelli nous ont permis de synthétiser rapidement et facilement des molécules multicibles d’intérêt potentiel pour le traitement de la MA.