Les cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : approches in vitro et in vivo

Adipose-derived mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis : in vitro and in vivo approaches

• Auteur / Autrice : Souraya Sayegh
• Direction : Jean-Luc Davignon, Viviane Trak Smayra, Nada Alaaeddine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3 en cotutelle avec Université Saint-Joseph (Beyrouth)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (Toulouse ; 2002-2020)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synovie

Polyarthrite rhumatoïde

Cellules stromales mésenchymateuses

Mots clés libres

Cellules souches mésenchymateuses

Polyarthrite rhumatoïde

Immunomodulation

Inflammation

Liquide synovial

Modèle K/BxN

Modèle K/BxN-STA

Mesenchymal stem cells

Rheumatoid arthritis

Immunomodulation

Inflammation

Synovial fluid

K/BxN model

K/BxN-STA model

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune inflammatoire caractérisée par une synovite chronique aboutissant à la dégradation du cartilage et une érosion osseuse. Malgré la présence de stratégies thérapeutiques capables de contrôler la maladie, il n'existe aujourd'hui aucun traitement curatif. De nombreuses études ont déjà démontré les capacités immunomodulatrices des cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux (ADSC) in vitro et dans des modèles murins de PR. Cependant, cet effet n'a toujours pas été traduit efficacement dans un contexte clinique. L'objectif de cette étude est de définir comment l'inflammation pourrait dicter l'efficacité thérapeutique des ADSC par (i) une approche translationnelle en utilisant des liquides synoviaux (SF) de patients atteints de PR ou (ii) en étudiant l'effet des injections d'ADSC dans deux modèles différents d'arthrite expérimentale. Nous montrons que les SF pro-inflammatoires conservent la capacité des ADSC à proliférer ainsi que leur phénotype et induisent l'expression des gènes COX-2, IDO, IL-6, TSG6, ICAM-1, VCAM-1 and PD-L1 qui sont tous impliqués dans le potentiel immunomodulateur des ADSC. Nous démontrons que l'effet des SF est directement médié par la voie de signalisation TNF/NF-?B et partiellement par l'IL-6. De plus, le pré-traitement des ADSC avec les SF inflammatoires renforce leur capacité à moduler les marqueurs pro-inflammatoires des macrophages (CD40 et CD80) et à induire des lymphocytes T régulateurs (Tregs). In vivo, les ADSC injectées par voie intra-péritonéale ont aggravé la progression d'arthrite dans le modèle de transfert de sérum K/BxN en traitement préventif mais n'ont eu aucun effet sur les scores arthritiques en traitement thérapeutique. En outre, un effet protectif sur la progression de l'arthrite n'a été observé que lorsque les ADSC ont été injectées par voie intra-articulaire. L'ensemble de nos résultats mettent en avant l'influence de l'environnement inflammatoire local sur les effets thérapeutiques des ADSC et suggèrent leur adressage direct aux sites inflammatoires qui stimulent leur potentiel immunomodulateur et maximisent leur intérêt clinique.

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune inflammatory disease characterized by chronic synovitis that leads to bone erosion and cartilage degeneration. Despite the presence of therapeutic strategies capable of managing disease progression, there is currently no cure available. Adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSC) have been successfully shown to have immunomodulatory abilities both in vitro and in animal models of RA. However, this effect has yet to be efficiently translated in clinical settings. In the present study, we aimed to define how inflammation could play part in dictating the therapeutic efficiency of ADSC through either (i) a translational approach by using synovial fluids from RA patients (RASF) or (ii) by studying the effect of ADSC injections in two different RA experimental models. Here, we show that pro-inflammatory RASF preserve ADSCs' proliferative capacity and phenotype and up-regulates the gene expression of COX-2, IDO, IL-6, TSG6, ICAM-1, VCAM-1 and PD-L1 which are all involved in the immunomodulatory potential of ADSC. We demonstrate that RASF effect is directly mediated by TNF/ NF-?B signaling pathway and partially by IL-6. Moreover, pre-treating ADSC with inflammatory RASF functionally enhances their ability to alter pro-inflammatory markers in macrophages (CD40 and CD80) and induce regulatory T cells (Tregs). In vivo, ADSC worsened disease progression in the K/BxN serum transfer arthritis model when injected intraperitoneally as a preventive protocol but did not have any effect on arthritic scores when injected as a therapeutic protocol. Only when ADSC were injected intra-articularly did we observe protective effects on the progression of arthritis. Altogether, this work puts forward the influence of the local inflammatory environment on ADSC therapeutic effects and suggests a direct delivery to sufficiently inflamed sites in order to properly prime their immunomodulatory potential and maximize their clinical benefits.