L'absence de CD226 caractérise des LT CD8+ hyporépondeurs au TCR et aux fonctions antitumorales défectueuses

CD226 absence affects TCR responsiveness and restrains tumor infiltrating T lymphocytes functions

• Auteur / Autrice : Marianne Weulersse
• Direction : Ludovic Martinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 24/10/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Cellules suppressives

Mots clés libres

CD226 (DNAM-1)

Lymphocytes T CD8+ cytotoxiques

Signalisation TCR

Costimulation

Echappement tumoral

Epuisement lymphocytaire

Immunothérapie

CD226 (DNAM-1)

Cytotoxic CD8+ T lymphocytes

TCR signaling

Costimulation

Tumor immune escape

T cell exhaustion

Immunotherapy

Résumé

Les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ (LT CD8+) sont des cellules de l'immunité adaptative qui jouent un rôle majeur dans les réponses immunitaires antitumorales puisqu'ils reconnaissent et tuent spécifiquement les cellules cancéreuses. Cependant, leurs fonctions antitumorales sont souvent limitées par l'expression de récepteurs inhibiteurs tels que CTLA-4 et PD-1. Bien que les immunothérapies basées sur le blocage de ces récepteurs représentent l'une des avancées majeures dans le traitement du cancer, de nombreux cancers y sont réfractaires. Ainsi, il est aujourd'hui nécessaire de comprendre davantage les mécanismes à l'origine de cette résistance thérapeutique et d'identifier d'autres cibles régulant les fonctions antitumorales des LT CD8+. Tandis que les stratégies immunothérapeutiques actuelles se concentrent essentiellement sur l'identification d'autres récepteurs inhibiteurs, le rôle des récepteurs activateurs des LT CD8+ dans la réponse aux immunothérapies reste encore peu approfondi. Initialement décrite comme une molécule d'adhésion, CD226 (DNAM-1) est un récepteur coactivateur exprimé par les cellules NK et les LT CD8+ qui stimule leur production de cytokines inflammatoires et de granules cytolytiques vis-à-vis de cellules cibles suite à son interaction avec ses ligands CD112 et CD155. La nectine CD112 et la "nectine-like" CD155 sont fréquemment exprimées par les cellules tumorales et des modèles murins immunodéficients CD226-/- ont pu démontrer que CD226 joue rôle critique dans l'immunosurveillance antitumorale. Par ailleurs, les récepteurs inhibiteurs TIGIT et CD96 qui rentrent en compétition avec CD226 ont récemment été caractérisés comme des cibles d'immunothérapies intéressantes, ce qui renforce l'idée selon laquelle la réponse immunitaire antitumorale est régulée par CD226. Au cours de ma thèse, j'ai mis en évidence que CD226 identifie les populations LT CD8+ CD226- et LT CD226+ chez des individus sains et des patients atteints de cancer. Des analyses transcriptomiques et fonctionnelles m'ont permis de démontrer que l'absence de CD226 conduit à une altération majeure de la prolifération et des fonctions effectrices des LT CD8+ stimulés par le TCR. Mes analyses effectuées sur des LT CD8+ infiltrant la tumeur chez des patients atteints de cancer et chez des souris porteuses de tumeur m'ont conduit à observer que le développement tumoral favorise l'accumulation des LT CD8+ CD226- hyporépondeurs au TCR au site de la tumeur.[...]

CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL) are key immune cells that play an important role in the control of tumor development through their ability of killing cancer cells. However, cancer cells can frequently escape CD8 T-cell recognition and cytolytic functions through the engagement of inhibitory receptors such as CTLA-4 and PD-1. Although immune checkpoint blockade (ICB) such as monoclonal antibody (mAb) anti-PD-1 has represented a promising cancer therapy in cancer care, clinical responses are not observed in the majority of cancer patients. Therefore, elucidating the mechanisms of this lack of responsiveness and finding additional signals that regulate CD8+ T cell anti-tumor functions has become a major priority. While most of the experimental strategy mainly focus on the identification of additional inhibitory receptors, the importance of coactivating receptors in the antitumor CD8+ T cell functions and ICB efficacy remains to be better investigated. Initially described as an adhesion molecule, CD226 (DNAM-1) is co-activating receptor expressed by NK cells and CD8+ T cells that stimulate the secretion of pro-inflammatory cytokines and release of cytolytic granules towards target cells. Its ligands, the nectin and nectin-like receptors CD112 and CD155, are often expressed on cancer cells and CD226 was shown to play a critical role in immunosurveillance in numerous tumor mouse models. The inhibitory receptors TIGIT and CD96 that compete with CD226 were recently identified as promising immunotherapeutic targets to restore CD8+ T cell reactivity against cancer, thus highlighting the importance of CD226 axis in the regulation of anti-tumor immune responses. During my PhD, I found that CD226 identifies CD226- CD8+ and CD226+ CD8+ T cells populations in healthy donors and in cancers patients. Through transcriptomic, molecular and functional analysis, I found that the CD226 absence alters CD8+ T cell responsiveness to TCR stimulation. Unlike CD226+ CD8+ T cells, CD226- CD8+ T cells have deeply intrinsic functional abnormalities such as poor proliferation, cytokines production and cytotoxic functions upon TCR stimulation. Using complementary set of experiments involving human samples and mouse tumors models, I observed that tumor development favors the accumulation of tumor-infiltrating CD226- CD8+ T lymphocytes (TILs) through an Eomes-dependent mechanism.[...]