Conception et optimisation d'un implant thérapeutique combiné à des organoïdes de cellules souches pour la nanomédecine régénérative ostéoarticulaire

Design and optimization of a therapeutic implant combined with stem cells organoids for the osteoarticular regenerative nanomedicine

• Auteur / Autrice : Marion Pugliano
• Direction : Nadia Jessel-Benkirane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nanomédecine régénérative
• Date : Soutenance le 15/02/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-)
• Jury : Président / Présidente : Thierry F. Vandamme
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadia Jessel-Benkirane, Thierry F. Vandamme, Natalia de Isla, Xiong Wang
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Natalia de Isla, Xiong Wang
• DOI : 10.70675/b91ccbc5zea36z4a3ez98b2z8616b1ff8c58

Mots clés

Mots clés contrôlés

Os -- Régénération (biologie)

Implants médicamenteux

Nanomédecine

Pharmacie galénique

Administration (pharmacologie)

Polychimiothérapie

Mots clés libres

Nanomédecine régénérative ostéoarticulaire

Ingénierie tissulaire

Cartilage

Os sous-chondral

Cellules souches mésenchymateuses (CSMs)

Organoïdes

Biomatériaux

Poly-ε-caprolactone (PCL)

Facteurs de croissance

Nanoréservoirs

Dispositif médical implantable

Médicament de thérapie innovante (MTI)

Médicament combiné de thérapie innovante

Osteoarticular regenerative nanomedicine

Tissue engineering

Cartilage

Subchondral bone

Mesenchymal stem cells (MSCs)

Organoids

Biomaterials

Collagen type II

Poly-ε-caprolactone (PCL)

Growth factors

Nanoreservoirs

Implantable medical device

Combined advanced therapy medicinal products (ATMPs)

Résumé

Notre équipe a mis au point une stratégie innovante d’implants thérapeutiques biphasiques, pour une régénération plus efficace et plus durable du cartilage articulaire, dans le cadre du traitement des lésions ostéochondrales. Ces implants pourraient représenter de meilleures alternatives aux traitements actuellement utilisés en chirurgie orthopédique. Dans un premier temps, nous avons élaboré un modèle d’implant thérapeutique à base de collagène de type II dérivé de méduse, fonctionnalisé par des nanoréservoirs de facteurs de croissance TGF-β3 et équipé de cellules souches mésenchymateuses humaines (hCSMs) dérivées de la moelle osseuse. La biocompatibilité et les propriétés chondrogéniques de cet implant ont été validées par des analyses in vitro, confirmant son potentiel thérapeutique pour la régénération du cartilage articulaire. Dans un second temps, nous nous sommes plus particulièrement concentrés sur la régénération de l’unité ostéochondrale. Il est en effet essentiel de régénérer un os sous-chondral sain, pour permettre une régénération stable du cartilage articulaire en surface. Dans ce but, nous avons développé un implant thérapeutique doté de deux compartiments : (i) un premier compartiment élaboré à partir d’un biomatériau synthétique de poly-ε-caprolactone (PCL), doté de nanoréservoirs de facteur de croissance BMP-7, pour la régénération de l’os sous-chondral : (ii) un second compartiment à base d’un hydrogel d’alginate et d’acide hyaluronique, ensemencé d’organoïdes hybrides de hCSMs et de chondrocytes humains, pour la régénération du cartilage articulaire. L’efficacité de cet implant biphasique a été confirmée in vitro et in vivo chez la souris. Dans un troisième temps, nous avons évalué notre stratégie d’implant thérapeutique biphasique en site intra-articulaire, chez l’animal de grande taille (brebis). Ces travaux ont permis de valider la faisabilité et l’efficacité de notre stratégie, combinant cette fois-ci : (i) un implant collagénique commercial, doté de nanoréservoirs de facteur de croissance BMP-2, pour la régénération de l’os sous-chondral ; (ii) un hydrogel d’alginate et d’acide hyaluronique, incorporant des organoïdes de CSMs de moelle osseuse de brebis, pour la régénération du cartilage articulaire. En conclusion, ces médicaments combinés de thérapie innovante, associant des biomatériaux naturels ou synthétiques (dispositif médical implantable), des molécules thérapeutiques et des cellules souches mésenchymateuses (médicament de thérapie innovante), permettent la régénération de l’unité ostéochondrale dans son ensemble. Cette stratégie novatrice permettra sans nul doute de grandes avancées en nanomédecine régénérative ostéoarticulaire, dans l’optique d’améliorer toujours plus le traitement et le confort des patients.

Our team has developed an innovative strategy based on biphasic therapeutic implants allowing a more effective and long-lasting regeneration of articular cartilage in the treatment of osteochondral lesions. These implants may represent better alternatives to the current treatments used in orthopaedic surgery. First, we developed a jellyfish type II collagen therapeutic implant model, functionalized with TGF-β3 growth factor nanoreservoirs, and equipped with human bone marrow-derived mesenchymal stem cells (hMSCs). The biocompatibility and chondrogenic properties of this implant have been validated in vitro, confirming its therapeutic potential for the regeneration of articular cartilage. In a second time, we focused more on the regeneration of the osteochondral unit. Indeed, it is crucial to regenerate a healthy subchondral bone, to allow a stable regeneration of articular cartilage on the surface. To this end, we have developed a therapeutic implant with two compartments : (i) a first compartment based on a synthetic poly-ε-caprolactone (PCL) biomaterial, equipped with BMP-7 growth factor nanoreservoirs, for the regeneration of the subchondral bone ; (ii) a second compartment based on a hydrogel of alginate and hyaluronic acid, seeded with hybrid organoids of hMSCs and human chondrocytes, for the regeneration of the articular cartilage. The effectiveness of this biphasic implant has been confirmed in vitro and in vivo in mice. Thirdly, we evaluated our biphasic therapeutic implant strategy in the large animal (sheep). This work validated the feasibility and effectiveness of our strategy, by combining : (i) a commercial collagen implant with BMP-2 growth factor nanoreservoirs, for the regeneration of the subchondral bone ; (ii) a hydrogel of alginate and hyaluronic acid, incorporating organoids of sheep bone marrow MSCs, for the regeneration of articular cartilage. In conclusion, these combined advanced medicinal products (ATMPs), combining natural or synthetic biomaterials (implantable medical device), therapeutic molecules and mesenchymal stem cells, allow the regeneration of the entire osteochondral unit. This innovative strategy will undoubtedly lead to major advances in osteoarticular regenerative nanomedicine, aiming to improve the treatment and comfort of patients.