Caractérisation d'un modèle murin knock out pour le gène C9orf72

Characterization of a C9orf72 knock out mouse model

• Auteur / Autrice : Camille Corbier
• Direction : Nicolas Charlet-Berguerand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/10/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Luc Dupuis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Charlet-Berguerand, Luc Dupuis, Cécile Martinat, Edor Kabashi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Martinat, Edor Kabashi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Phénotype

Cellules dendritiques

Maladies neurodégénératives

Génétique

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

SLA

Cellules dendritiques plasmacytoïdes

Inflammation

C9orf72

ALS

Plasmacytoid dendritic cells

Inflammation

C9orf72

Résumé

Une expansion de répétitions G4C2 dans le gène C9ORF72 est la cause génétique la plus commune de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Afin d’étudier les conséquences de la perte d’expression de C9ORF72, nous avons généré un modèle murin knockout pour ce gène. Ces souris ne développent pas d’altérations locomotrices, mais présentent des dysfonctions immunitaires (splénomégalie et lymphadénopathie). Nos analyses révèlent un niveau élevé d’autoanticorps et une glomérulonéphropathie conduisant à la mort des animaux. Nous avons alors généré des modèles murins avec un knockout tissu spécifique de C9orf72 dans les principales populations cellulaires immunitaires. De façon intéressante, la perte de C9orf72 dans les cellules dendritiques reproduit les altérations immunitaires. Des études d’immunophénotypage révèlent une fonction importante de C9orf72 dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes. En conclusion, mes données suggèrent qu’une activation de ces cellules pourrait être le point de départ des dysfonctions immunitaires observées dans les souris C9orf72 KO.

An expansion of G4C2 repeats in C9ORF72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). These repeats lead to DNA epigenetic changes resulting in a decrease expression of C9ORF72. To better understand the functions of this protein, we generated a C9orf72 KO mouse model. These mice do not develop an ALSphenotype, but present immune dysfunctions characterized by a splenomegaly and a lymphadenopathy. Sera and immunohistochemistry analysis also revealed elevated autoantibodies and a glomerulonephropathy, leading to mice death. To further investigate this phenotype, we generated different mice models with a tissue specific KO of C9orf72 in the main immune cell populations. Interestingly, the loss of C9orf72 in dendritic cells reproduce the splenomegaly and lymphadenopathy. Immunophenotyping of the dendritic cell lineage of KO mice revealed specific alteration of the plasmacytoid dendritic cells(pDCs). Overall, these results suggest that pDC could be the starting point of the inflammatory dysfunctions observed in C9orf72 KO mice.