Etude du rôle de la kinésine KIF21B au cours du développement cortical

Deciphering the role of Kif21b during cortical development

• Auteur / Autrice : Laure Asselin
• Direction : Jamel Chelly, Juliette Godin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 05/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamel Chelly, Juliette Godin, Sandrine Humbert, Annie Andrieux, Carlos Cardoso, Amélie Piton, Julien Courchet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annie Andrieux, Carlos Cardoso

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kinésines

Malformations

Cortex cérébral

Développement neurologique

Mots clés libres

Kif21b

Développement cortical

Migration neuronale

Transport intracellulaire

Kinésine

Microtubules

Kif21b

Cortical development

Neuronal migration

Intracellular transport

Kinesin

Microtubules

Résumé

Le développement du cortex cérébral se déroule selon des étapes bien définies qui sont essentielles à la formation d’un cerveau fonctionnel. La perturbation de l’une ou plusieurs de ces étapes peut conduire à des malformations neuro-développementales, responsables de différents troubles cognitifs, d’épilepsies ou encore de déficience intellectuelle. De nombreuses mutations dans des gènes codant pour les tubulines ou bien les kinésines, sont retrouvées chez des individus présentant diverses anomalies neuro-développementales. Bien que les kinésines soient impliquées dans le développement cortical, les mécanismes fonctionnels par lesquels elles conduisent aux malformations demeurent encore méconnus. Mon travail de thèse identifie la kinésine Kif21b, jusqu’alors peu connue, comme étant essentielle au développement cortical. Nous montrons que Kif21b régule la migration neuronale dans le cortex et identifions quatre variants chez des individus présentant des malformations neuro-développementales. Nous montrons que l’expression ectopique des variants chez la souris et le poisson zèbre récapitulent les phénotypes observés chez ces patients.

The development of the cerebral cortex is a highly regulated process that is crucial for the establishment of functional cortical networks. Disruption of one or several of these steps can lead severe neurodevelopmental disorders that are associated with intellectual disabilities, epilepsies and cognitive impairment. Over the past few years, several genetic mutations in genes encoding either tubulin or microtubule-associated motors such as kinesins, have been found in individuals with neurodevelopmental disorders. Although kinesins have been found to be essential for a proper cortical development, the exact functions of kinesins in these processes are still poorly understood. My work clearly identified Kif21b, a poorly-known kinesin, as a novel key regulator of cortical development both in mouse and human. We show that Kif21b regulates both radial and tangential migration of cortical neurons, and identify four KIF21B variants in individuals presenting neurodevelopmental disorders. We show that ectopic expression of variants recapitulate phenotypes both in mice and zebrafish.