Synthèse de spiro-oxindoles ligands des prohibitines

Synthesis of spiro-oxindoles ligands of prohibitines

• Auteur / Autrice : Sabria Elderwish
• Direction : Laurent Désaubry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Soutenance le 13/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cardio-oncologie et chimie médicinale (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Ducki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Désaubry, Sylvie Ducki, Hervé Galons, Mihaela Gulea
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Ducki, Hervé Galons

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxindoles

Ligands (biochimie)

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Médicaments -- Relations structure-activité

Mots clés libres

Prohibitines

Spirooxindoles

Relation structure-activité

Cardioprotection

Signalisation cellulaire

Prohibitins

Spirooxindoles

Structure-activity relationships

Cardioprotection

Cell signaling

Résumé

Les prohibitines-1 et 2 (PHB1 et PHB2) sont des protéines d’échafaudage qui coordonnent plusieurs voies de signalisation et qui représentent des cibles émergentes en cardiologie et en oncologie. L’étude du rôle des PHBs est gênée par la variété de leurs modifications post-traductionnelles et par la létalité consécutive à leur invalidation génétique. Dans ce travail de thèse, nous avons développé deux synthèses reproductibles d’un nouveau ligand de la PHB2, le 2'-phénylpyrrolidinyl-spirooxindole, et de ses analogues. Nous avons identifié des composés qui protègent les cardiomyocytes contre la toxicité de la doxorubicine, et établi les requis structuraux pour cette activité. Nous avons aussi synthétisé des outils qui ont permis de montrer qu’à la fois la PHB1 et la PHB2 se lient à ces spirooxindoles. Ces composés peuvent donc être utilisés comme sondes pharmacologiques pour étudier le rôle des PHBs et pourraient constituer une base pour le développement de nouvelles drogues pour traiter les affections cardiaques et les cancers.

The scaffold proteins prohibitins-1 and 2 (PHB1/2) play many important roles in coordinating many cell signaling pathways and represent emerging targets in cardiology and oncology. The investigation of the diverse physiological roles of PHBs is hampered by the complexity of their various post-translational modifications and also by the lethality consecutive to their genetic inactivation.We report herein two convenient and robust syntheses of the new PHB ligand 2'-phenylpyrrolidinyl-spirooxindole and its analogs. We identified some analogs that protect cardiomyocytes against the toxicity induced by doxorubicin and identified the structural requirements for this activity. We also synthesized some tools that were used to find that both PHB1 and PHB2 are targeted by these spirooxindoles. Such compounds may be used as pharmacological probes to explore the role of PHBs and may provide the basis for the development of new drugs candidates to treat cardiac diseases or cancers.