Exploration de la transmission synaptique et de la régulation des récepteurs ionotropes par simulations de dynamique moléculaire et électrophysiologie numérique

par Adrien Cerdan

Thèse de doctorat en Chimie informatique et théorique

Sous la direction de Marco Cecchini.

Soutenue le 08-02-2019

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Institut de chimie (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Roland Stote.

Le jury était composé de Marco Cecchini, Roland Stote, Mounir Tarek, Mark Sansom.

Les rapporteurs étaient Mounir Tarek, Mark Sansom.

mots clés

• Dynamique moléculaire
• Récepteur ionotrope
• Électrophysiologie numérique
• Récepteur de la glycine
• Transmission synaptique
• PLGIC
• Allostérie
• Glycine (acide aminé) -- Récepteurs -- Conformation
• Dynamique moléculaire
• Électrophysiologie
• Allostérie
• Canaux ioniques régulés par des ligands
• Conformation d'acide nucléique

Résumé

Au niveau de la synapse, la liaison des neurotransmetteurs aux récepteurs membranaires induit l’ouverture de canaux ioniques. Le Récepteur de la Glycine (RGly) est un récepteur ionotrope impliqué dans des troubles neuronaux tels que l’addiction, la douleur chronique, ou l’hyperekplexie ; pour cette raison il est important de développer des nouveaux traitements ciblant ce récepteur. Nous avons utilisé des simulations de Dynamiques Moléculaire (DM) et d’électrophysiologie numérique afin d’évaluer la fonction des structures du RGly disponibles et montré qu’aucune d’entre elles ne satisfait les propriétés fonctionnelles de l’état ouvert. Grâce aux simulations de DM, nous avons caractérisé une nouvelle conformation du RGly, qui est compatible avec cet état. Nous avons souligné le rôle majeur des portails latéraux pour la perméation des ions. Nous avons proposé un protocole, nommé pharmacologie dépendante de l’état, pour identifier des molécules modulatrices de protéines allostériques.

mots clés

• Molecular dynamics
• Ionotropic receptor
• Computational electrophysiology
• Glycine receptor
• Synaptic transmission
• PLGIC
• Allostery

Titre traduit

Exploring synaptic transmission and regulation in ionotropic receptors by molecular dynamics simulations and computational electrophysiology

Résumé

Signals within neurons are mostly transmitted through chemical synapses. Signal transduction arises from the binding of neurotransmitters to membrane receptors in order to open ion channels. The Glycine Receptor (GlyR) is an ionotropic receptor which is involved in several neurological disorders such as addiction, chronic pain, or hyperekplexia. Because of its implication in human diseases, it is interesting to design novel drugs targeting this receptor. We used Molecular Dynamics (MD) simulations and computational electrophysiology to probe the function of available GlyR structures. We showed that none of the experimental structures display the physiological behavior of the conductive state. Using MD simulations, we captured a novel conformation of the GlyR compatible with a conductive state and demonstrated the importance of lateral portals for ionic permeation. Lastly, we proposed an original protocol, named state-based pharmacology, to discover modulators of allosteric proteins.