Exploration de la transmission synaptique et de la régulation des récepteurs ionotropes par simulations de dynamique moléculaire et électrophysiologie numérique

Exploring synaptic transmission and regulation in ionotropic receptors by molecular dynamics simulations and computational electrophysiology

• Auteur / Autrice : Adrien Cerdan
• Direction : Marco Cecchini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 08/02/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Roland Stote
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marco Cecchini, Roland Stote, Mounir Tarek, Mark Sansom
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mounir Tarek, Mark Sansom
• DOI : 10.70675/53386dbfza1e5z4b4dzb104zcc5adb773578

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycine (acide aminé)

Récepteurs

Conformation

Dynamique moléculaire

Électrophysiologie

Allostérie

Canaux ioniques régulés par des ligands

Conformation d'acide nucléique

Mots clés libres

Dynamique moléculaire

Récepteur ionotrope

Électrophysiologie numérique

Récepteur de la glycine

Transmission synaptique

PLGIC

Allostérie

Molecular dynamics

Ionotropic receptor

Computational electrophysiology

Glycine receptor

Synaptic transmission

PLGIC

Allostery

Résumé

Au niveau de la synapse, la liaison des neurotransmetteurs aux récepteurs membranaires induit l’ouverture de canaux ioniques. Le Récepteur de la Glycine (RGly) est un récepteur ionotrope impliqué dans des troubles neuronaux tels que l’addiction, la douleur chronique, ou l’hyperekplexie ; pour cette raison il est important de développer des nouveaux traitements ciblant ce récepteur. Nous avons utilisé des simulations de Dynamiques Moléculaire (DM) et d’électrophysiologie numérique afin d’évaluer la fonction des structures du RGly disponibles et montré qu’aucune d’entre elles ne satisfait les propriétés fonctionnelles de l’état ouvert. Grâce aux simulations de DM, nous avons caractérisé une nouvelle conformation du RGly, qui est compatible avec cet état. Nous avons souligné le rôle majeur des portails latéraux pour la perméation des ions. Nous avons proposé un protocole, nommé pharmacologie dépendante de l’état, pour identifier des molécules modulatrices de protéines allostériques.

Signals within neurons are mostly transmitted through chemical synapses. Signal transduction arises from the binding of neurotransmitters to membrane receptors in order to open ion channels. The Glycine Receptor (GlyR) is an ionotropic receptor which is involved in several neurological disorders such as addiction, chronic pain, or hyperekplexia. Because of its implication in human diseases, it is interesting to design novel drugs targeting this receptor. We used Molecular Dynamics (MD) simulations and computational electrophysiology to probe the function of available GlyR structures. We showed that none of the experimental structures display the physiological behavior of the conductive state. Using MD simulations, we captured a novel conformation of the GlyR compatible with a conductive state and demonstrated the importance of lateral portals for ionic permeation. Lastly, we proposed an original protocol, named state-based pharmacology, to discover modulators of allosteric proteins.