Thèse soutenue

Etude de l’immunité anti-tumorale et des altérations génomiques et protéiques sur une cohorte de tumeurs de vessie avec implication pronostique et théranostique
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Auteur / Autrice : Constance Le Goux
Direction : Diane Damotte
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Date : Soutenance le 16/12/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
Jury : Président / Présidente : Eva Compérat
Examinateurs / Examinatrices : Ivan Bièche, Yves Allory, Éric Pasmant, Yohann Loriot
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Irani, Thomas Bessede

Résumé

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Le cancer de vessie représente la 6ème cause de mortalité par cancer en France. Le manque de facteurs pronostiques individuels incite à chercher de nouveaux marqueurs théranostiques permettant également d’identifier des cibles thérapeutiques. Les analyses pangénomiques, comme celles du TCGA (The Cancer Genome Atlas), ont permis d’identifier de nouvelles altérations génomiques qui seraient de potentiels biomarqueurs. L’émergence d’immunothérapie ciblant le verrou immunitaire (ICI) PD-1/PD-L1/CTLA4 a conduit des essais thérapeutiques pan-cancers parfois orientés par l’expression de PD-1/PD-L1 et de CTLA4 et de leurs ligands. Dans le cancer de vessie, l’immunothérapie est une approche ancienne avec la BCG-thérapie intra-vésicale pour les tumeurs de vessie non infiltrant le muscle (TVNIM). Les ICI ont montré de très bons résultats dans le cancer de vessie mais il n’est pas clairement identifié de marqueurs prédictifs de la réponse, que ce soit l’expression de PD-L1, l’évaluation de la charge mutationnelle ou les classifications moléculaires. Nos travaux s’inscrivent dans cet état des lieux. Nous souhaitions étudier l’implication de l’environnement immunitaire et son lien avec les altérations oncogéniques et corréler ces résultats au pronostic et à la réponse au traitement par BCG-thérapie. Concernant les mutations ADN, 3 (2,9%) échantillons tumoraux étaient mutés pour HRAS, 28 (27.2%) pour FGFR3 et 18 (14,2%) pour PIK3CA. [...]Concernant l’expression des gènes tumoraux et de l’immunité, pour les TVNIM, une analyse multivariée a permis d’identifier RXRA, FGFR3, le ratio FOXP3/CD8 et OX40L comme facteurs pronostiques indépendants significativement corrélés à la survie sans récidive (p=0,0022, p=0,0069, p=0,016 et p=0,0039 respectivement) et RXRA comme facteur pronostique indépendant associé à la survie sans progression vers l’infiltration du muscle (p=0,0068). Une signature d’expression des gènes RXRA, FGFR3 et CCNE1 a été identifié comme facteur pronostique indépendant aussi bien en termes de survie sans récidive qu’en termes de survie sans progression vers l’infiltration du muscle (p=0,04 et p=0,047 respectivement). Seule l’expression de FGFR3 était corrélée à la réponse au traitement par BCG (p=0,037). Pour les TVIM, une analyse multivariée a permis d’identifier la surexpression d’ERCC2 comme étant un facteur pronostique indépendant significativement corrélé à la survie sans récidive (p=0,0011) et EGFR et E2F3 comme étant des facteurs pronostiques indépendants significativement corrélés à la survie globale (p=0,035 et p=0,014 respectivement). Une signature d’expression des gènes OX40L, CD8 et TIGIT a été identifié comme facteur pronostique indépendant aussi bien en termes de survie sans récidive qu’en termes de survie globale (p=0,0007 et p=0,007 respectivement). Il y avait une association significative entre l’expression des gènes (ARNm) et protéique (immunohistochimie) pour FGFR3, PD-1, PD-L1, CD8 et FOXP3 (p<0,001, p<0,001, p<0,001 et p=0,00000016 et p=0,00000093 respectivement). Notre étude a permis d’identifier des facteurs pronostiques différents dans les TVNIM et les TVIM. Dans les TVNIM, il s’agit de gènes liés à la cellule tumorale, dans les TVIM de gènes liés à l’environnement immunitaire. Ceci confirme la nécessité d’une prise en charge thérapeutique différente basée sur la biologie de la tumeur.