Optimisation des tests de provocation en allergologie médicamenteuse

Optimization of provocation tests in drug allergy

• Auteur / Autrice : Dunya Nohra
• Direction : Pascal Demoly, Anca Mirela Chiriac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie clinique
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Pallardy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Audrey Nosbaum, Alain Lorenzo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Faillie, Cyrille Hoarau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Effets secondaires

Anaphylaxie

Diagnostic

Allergie aux médicaments

Tests de provocation par voie orale

Mots clés libres

Test de provocation oral

Anti-inflammatoire non stéroïdien

Paracétamol

Hypersensibilité médicamenteuse

Allergie médicamenteuse

Anaphylaxie

Cyclooxygénase

Absorption

Drug provocation test

Non steroidal inflammatory drugs

Paracetamol

Drug hypersensitivity

Drug allergies

Anaphylaxis

Cyclooxygenase

Absorption

Résumé

L’hypersensibilité incluant les allergies médicamenteuses est un des multiples effets secondaires médicamenteux. On note à la fois un sous-diagnostic de ces hypersensibilités, par non-déclaration des cas les plus bénins, et un sur-diagnostic, par utilisation systématique du terme « allergie » devant des symptômes survenant au cours d’un traitement. Un faux diagnostic d’allergie fondé exclusivement sur l’histoire clinique peut limiter les indications thérapeutiques chez les patients et conduire à une perte de chance par l’utilisation de médicaments moins efficaces, plus dangereux ou plus coûteux. De plus, une allergie à un médicament peut laisser penser que le patient est allergique à tous les médicaments de la même classe. Le test de provocation (TP) est considéré le « gold standard » pour identifier un médicament responsable d’une hypersensibilité médicamenteuse. Ce travail s’inscrit dans une démarche d’optimisation des TP basée sur les preuves, visant à la fois la satisfaction du patient et les coûts engendrés, tout en préservant la sécurité des tests. J’ai utilisé l’expérience de 20 ans recensée dans la base d’allergies médicamenteuses, DAHD (Drug Allergy and Hypersensitivity Database), j’ai exploité rétrospectivement les données cliniques, recensé les cas présents dans la base pour en extraire les TP positifs et j’ai réalisé une analyse de survie pour passer des protocoles de TP aux anti-inflammatoire non-stéroïdiens (AINS) d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données (Article 1) en tenant compte des spécificités liées à ces médicaments (multitude de molécules impliquées, chacune avec un pouvoir hypersensibilisant clairement différent). Avec les conclusions obtenues pour ce premier travail, pour mon deuxième papier, j’ai repris des données brutes déjà existantes liées à l’expérience de l’équipe pour les hypersensibilités au paracétamol, et en suivant la même méthodologie, j’ai proposé des paliers optimaux raccourcis pour le TP au paracétamol (en surlignant la particularité de l’hypersensibilité aux AINS versus paracétamol) (Article 2) en appuyant sur les facteurs de risques pour un TP positif.

Drug hypersensitivity (DH) including drug allergies is one of the many side effects of medications. The knowledge on DH is both influenced by an under-diagnosis (the non-reporting of the mildest cases) and over-diagnosis, by systematic use of the term "allergy" to symptoms occurring during a course of treatment, whether they are actually evocative of DH or not. A false diagnosis of DH based solely on clinical history may limit the therapeutic indications in patients and lead to a loss of chance through the use of less effective, more dangerous or more expensive drugs. The drug provocation test (DPT) is considered to be the "gold standard" to identify a drug responsible for DH. This work uses an original methodology for the DH field and is part of an evidence-based approach to achieve the optimization of DPT, aimed to both increase patient satisfaction and diminish the costs incurred by the allergy work-up, while preserving the DPT’s safety. I used the 20-year experience in the DAHD, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database of the Allergy Unit in Montpellier, France, to retrospectively assess the clinical data, identify cases and extract positive DPT to NSAIDs. I then performed on these positive DPT a survival analysis in order to pass protocols from a stage with purely empirical increments of doses, to data-driven protocols (Article 1) taking into account the specificities related to these drugs (e.g., multitude of molecules involved, each with a clearly different hypersensitive potential). With the conclusions obtained for this first work, for my second paper, I took over already existing raw data related to the team's experience with paracetamol HS, and following a similar methodology, I proposed optimized, shortened thresholds for paracetamol DPT (Article 2).