Sérotonine et comportements émotionnels : rôle du développement du récepteur 5-HT7

Serotonin and emotional behaviours : developmental role of the 5-HT7 receptor

• Auteur / Autrice : Jimmy Olusakin
• Direction : Patricia Gaspar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du Fer à Moulin (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Daumas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Massimo Pasqualetti, Fekrije Selimi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carine Becamel, Mark S. Ansorge

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système sérotoninergique

Effets physiologiques

Antidépresseurs

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Physiologie

Cortex préfrontal

Métabolisme

Récepteurs 5-HT7

Mots clés libres

Antidépresseurs

Développement

Cortex préfrontal

Sérotonine

Récepteur 5-HT7

Noyaux de raphe dorsal

Prefrontal cortex

Antidepresant

Development

Résumé

Les antidépresseurs qui bloquent le transporteur de sérotonine (Slc6a4 / SERT) améliorent l'humeur chez l'adulte, mais ont des effets paradoxaux sur le développement à long terme, augmentant le risque de développer l'anxiété et la dépression. La base de cet effet sur le développement n'est pas connue. Dans une étude précédente, nous avions identifié une sous-population de neurones pyramidaux de la couche corticale préfrontal 5 (PFC) qui exprimaient de manière transitoire le SERT au cours d'une période postnatale précoce chez la souris (P0 - P10). Ces neurones PFC-SERT + établissent des synapses glutamatergiques avec des cibles sous-corticales, y compris le noyau du raphé dorsal (DRN). L'ablation génétique du SERT ou une exposition précoce à la fluoxétine provoque une hyperinnervation synaptique chez DRN, qui provoque également des symptômes d'anxiété / dépressifs. Nous avons identifié le gène Htr7 qui pourrait médier les effets du SERT sur le développement. En utilisant des tests anatomiques et comportementaux, je montre que le blocage pharmacologique du récepteur 5-HT7 est suffisant pour prévenir une hyperinnervation à la DRN et des symptômes similaires à ceux de l'anxiété / dépression. De plus, nous avons montré que les souris knock-out 5-HT7 ne présentaient aucun déficit morphologique et comportemental. De plus, la surexpression de 5-HT7 dans les PFC en développement était suffisante pour reproduire les symptômes d'anxiété / dépressifs observés en l'absence de PFC-SERT. En conclusion, l'activation du récepteur PFC 5-HT7 au cours du développement peut être responsable de l'hyperinnervation synaptique dans le DRN et précipite ainsi les comportements dépressifs.

Antidepressants that block the serotonin transporter, (Slc6a4/SERT), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) improve mood in adults but have paradoxical long-term effects when administered during developmental periods, increasing the risk to develop anxiety and depression. The basis for this developmental effect is not known. In a previous study, we identified a subpopulation of layer 5–6 pyramidal neurons of the prefrontal cortex (PFC) that transiently expressed Slc6a4/SERT during an early postnatal period in mice (P0–P10). These PFC-SERT+ neurons establish glutamatergic synapses with subcortical targets, including the dorsal raphe nucleus (DRN). PFC-to-DRN circuits develop postnatally, coinciding with the period of PFC Slc6a4/SERT expression. Genetic ablation of SERT or early-life exposure to the SSRI, fluoxetine (from P2 to P14), increases the number of functional PFC glutamate synapses (hyperinnervation) on both 5-HT and GABA neurons in the DRN which also causes anxiety/ depressive-like symptoms. From our transcriptomic profiling of these PFC-SERT+ neurons at a developmental age of P7, we identified the Htr7 gene which could be mediating the developmental effects of SERT ablation. In this thesis, using anatomical and behavioural assays, I showed that pharmacological blockade of the 5-HT7 receptor using specific antagonist was sufficient to prevent the hyperinnervation to the DRN and the anxiety/depressive-like symptoms. In addition, we showed that the 5-HT7 knockout mice have no morphological and behavioural deficits. Furthermore, overexpression of 5-HT7 in the developing PFC, was sufficient to reproduce the anxiety/depressive-like symptoms observed in the absence of PFC-SERT. In conclusion activation of the PFC 5-HT7 receptor during development, could be responsible for the hyperinnervation of glutamatergic synapses to DRN and therefore precipitates the depressive-like behaviours.