Thèse soutenue

Homéoprotéine OTX2 et protéine précurseur de l'amyloïde dans la neurogenèse adulte et les fonctions des plexus choroïdes
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Vanessa Oliveira Moreira
Direction : Ariel Di Nardo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 06/12/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris)
Jury : Président / Présidente : Alain Trembleau
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Raineteau, Pierre-Marie Lledo
Rapporteurs / Rapporteuses : Fiona Doetsch, María Llorens-Martín

Résumé

FR  |  
EN

Le plexus choroïde est une structure fortement vascularisée. Situé dans les ventricules cérébraux, il est responsable de la production du liquide céphalorachidien (LCR) contenant un large panel de molécules essentielles aux diverses fonctions cérébrales. Ma thèse a porté sur la découverte de deux protéines exprimées par le plexus choroïde qui modulent la neurogenèse adulte chez la souris : homéoprotéine OTX2 et la protéine précurseur de l'amyloide (PPA). OTX2 est fortement exprimé dans le plexus choroïde et est sécrété dans le LCR. Nous avons découvert qu'il peut réguler la neurogenèse chez la souris adulte en transférant depuis les cellules du plexus choroïde dans les astrocytes de soutien de la zone sous-ventriculaire (ZSV) et de la chaine migratoire rostral (CMR). Nous avons mis en évidence un mécanisme potentiel par lequel OTX2 modifie l'expression des protéines de la matrice extracellulaire spécifiques des astrocytes, ce qui ralentit la migration des neuroblastes dans la CMR et diminue le nombre de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif. De plus, grâce à une analyse transcriptomique du plexus choroïde à partir de modèles de souris knockout conditionnels et constitutifs pour Otx2 chez l'adulte, nous avons montré qu'OTX2 régule l'expression des gènes impliqués dans de nombreuses fonctions homéostatiques. Associé à une approche d’élimination virale d'OTX2, nous avons confirmé son implication dans la réponse immunitaire, la réponse au stress oxydatif, l’épissage et homéostasie des métaux. Ces résultats démontrent qu'OTX2 est un régulateur majeur des fonctions essentielles du plexus choroïde pour le maintien de homéostasie cérébrale. Enfin, la PPA est également fortement exprimée dans le plexus choroïde et son domaine soluble est libéré dans le LCR. Lorsque nous avons réduit les concentrations de PPA dans le plexus choroïde chez la souris adulte, nous avons observé une diminution de la prolifération dans les deux niches neurogéniques : la ZSV et le gyrus denté de l'hippocampe (GD). L'augmentation des concentrations de PPA a entraîné une prolifération accrue dans ces deux niches. Pour mesurer l'impact sur les fonctions cérébrales de la PPA extracellulaire provenant du plexus choroïde, nous avons exprimé spécifiquement dans le plexus choroïde de souris sauvage adultes, la PPA humaine porteuse de mutations SwInd de la maladie d'Alzheimer familiale. Après 6 mois, la prolifération dans la ZSV et le GD a été considérablement réduite. Après 12 mois, des souris ont montré des déficits d'apprentissage inverse dans des expériences de comportement en champ ouvert et ont montré une plasticité altérée dans la potentialisation à long terme (PLT) mesurée par stimulation à haute fréquence de tranches d'hippocampe.