Estimation d’effets individuels de traitements pris en combinaison dans les études observationnelles

Estimates of individualized treatment effects from combination therapies in observational studies

• Auteur / Autrice : Clovis Lusivika Nzinga
• Direction : Fabrice Carrat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie clinique
• Date : Soutenance le 24/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Poynard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Meyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Tubert-Bitter, Antoine Pariente

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épidémiologie clinique

Évaluation médicale

Études cliniques

Mots clés libres

Étude observationnelle

Effet individuel

Multithérapie

Modèle marginal structurel de Cox

Modèle marginal structurel de Cox à exposition cumulée

Effet temps-dépendant

Observational studies

Individual effects

Multi-treatments

Marginal structural Cox model

Cox Structural Marginal Model with Cumulative Exposure

Time dependent effect

Résumé

La réalisation d'un essai thérapeutique randomisé peut être difficile à mettre en place pour estimer sans biais l'effet causal d'une stratégie thérapeutique. Dans ce cas, l’étude observationnelle constitue une alternative pour évaluer l’effet causal d’un traitement. Quatre types de difficultés méthodologiques nous intéressent dans ce type d’étude : 1) le biais d’indication ; 2) La présence des facteurs de confusion temps-dépendantes (TD) ; 3) la relation variant dans le temps entre un traitement TD et un effet ; 4) dans la vie réelle, les patients prennent parfois plusieurs traitements, de façon séquentielle ou simultanée. Dans ces conditions, l’évaluation de l’effet propre à chaque traitement constitue un défi méthodologique. L’objectif de cette thèse est de proposer un cadre méthodologique qui permet d’estimer correctement les effets propres aux traitements dans un contexte de multithérapie dans une étude observationnelle en tenant compte de ces difficultés méthodologiques. Nous avons évalué la performance du modèle marginal structurel de Cox pour estimer les effets individuels et conjoints de deux traitements et démontré qu'il a des bonnes performances en présence des facteurs de confusion TD et d'une interaction entre les deux traitements. Nous avons également comparé la performance du modèle marginal structurel de Cox à exposition cumulée pondérée à celle du modèle de Cox à exposition cumulée pondérée standard pour estimer les effets variant dans le temps en présence de confusion temps dépendante et démontré qu'il a une meilleure performance et qu'il peut être appliqué aux données réelles quelque soit la force de confusion temps dépendante.

Randomized controlled trials cannot be implemented in all situations for estimating effects of therapeutic strategies. Observational studies would then constitute an alternative for evaluating treatment effects. We have a specified interest in four types of methodological difficulties for such studies: 1) confounding by indication ; 2) presence of time-dependent confounding ; 3) The relationship between a given time-dependent treatment and its effect may vary over time ; 4) In real life, patients often receive multiple treatments, sequentially or simultaneously. In this context, the evaluation of individual effects of treatment is a methodological challenge. The overall objective of this thesis was to propose a methodological framework in which these methodological difficulties are accommodated, allowing the individual effects of treatments to be correctly estimated within the context of multi-treatments in an observational study. We evaluated the performance of the marginal structural Cox model when estimating the individual and joint effects of two treatments and showed that it performed well in the presence of three different scenarios of time-dependent confounding. We also showed the importance of estimating the interaction term when exploring the treatment effect from combination therapy. We compared the performance of weighted cumulative exposure marginal structural Cox model with that of a conventional TD WCE Cox model for estimating time-varying effects of treatments without bias in the presence of TD confounding. Our results showed that the WCE Cox MSM performed better and can be applied to real data whatever the strength of time dependent confounding.