Thèse soutenue

Nouveaux modèles de FUS et CHCHD10 pour étudier les mécanismes pathogéniques dans la sclérose latérale amyotrophique
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Auteur / Autrice : Annis-Rayan Bourefis
Direction : Edor Kabashi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 13/12/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
Jury : Président / Présidente : Daniel Zytnicki
Examinateurs / Examinatrices : Sophie Saunier
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Buée-Scherrer, Luc Dupuis

Résumé

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice causée par la dégénérescence progressive des motoneurones (MNs) supérieurs et inférieurs menant à une faiblesse et une atrophie musculaire qui progresse jusqu’à la paralysie. Deux gènes majeurs identifiés chez les patients SLA sont le gène FUS (FUSed in sarcoma), impliqué dans le métabolisme de l’ARN, et CHCHD10, qui joue un rôle dans la stabilité des mitochondries. Ces deux gènes ont été étudiés à travers différents modèles, de petits modèles invertébrés aux biopsies de patients. Cependant, les différents traits phénotypiques observés sont complexes et parfois controversés. L’objectif de cette thèse est de fournir de nouvelles informations sur l’implication de ces deux gènes dans la SLA à travers l’utilisation de nouveaux modèles. Pour étudier les mécanismes pathologiques induits par FUS et CHCHD10, nous avons généré et caractérisé deux nouveaux modèles de poisson-zèbres présentant une mutation non-sens des orthologues de ces gènes, et nous avons mis en évidence différents traits phénotypiques propres à la SLA. Nous avons montré, pour FUS, une espérance de vie réduite, une locomotion altérée, des axones moteurs aberrants, une jonction neuromusculaire (JNM) désorganisée, une altération des muscles et mitochondries, ainsi que des changements moléculaires. Ces résultats montrent que la perte de fonction de fus est responsable de l’apparition de signes pathologiques distaux au niveau de la JNM, indiquant une neuronopathie en « dying-back », dans laquelle les traits pathologiques de la SLA commencent au niveau de la JNM et progressent vers les corps cellulaires des MNs.