Rôle du facteur de transcription Bcl11b dans l’homéostasie et le remodelage cardiaque - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Role of Bcl11b in cardiac homeostasis and remodeling

Rôle du facteur de transcription Bcl11b dans l’homéostasie et le remodelage cardiaque

Résumé

Bcl11b is a transcription factor that acts both as a transcriptional repressor and activator in a context dependent way. A genetic study in humans revealed the association between common genetic variations in the Bcl11b locus and increased risk for cardiovascular disease. Microarray data comparisons showed that Bcl11b could modulate the expression of genes during cardiac hypertrophy. This suggests that studying Bcl11b in the heart may be of major interest. For this, we generated cardiac-specific Bcl11b KO mice (Bcl11b-HKO) and analyzed them at several time points. We observed that the inactivation of Bcl11b in adult mice altered cardiomyocytes’ homeostasis 7 days after Bcl11b’s KO and induced cell death. This causes the activation of repair mechanisms and cardiac remodeling: inflammation, fibrosis, hypertrophy, followed by a decrease in contractile function two months after Bcl11b’s inactivation. Cell death is also observed in Bcl11b-KO primary cardiomyocytes cultures. On the other hand, we observed a disturbance of circadian rhythm gene expression, especially in the pre-sleep period in Bcl11b-HKO mice. In parallel, we characterized the binding of Bcl11b on the proximal promoter region of the βMHC, skActin and cActin genes in a hypertrophic context using ChIP-qPCR experiments. We believe that Bcl11b participates in the regulation of genes involved in cardiac hypertrophy. In conclusion, my thesis work highlights the importance of Bcl11b to cardiac homeostasis through the role it could play in the regulation of cardiac circadian rhythm and its possible role in the regulation of hypertrophic mechanisms.
Bcl11b est un facteur impliqué à la fois dans la répression et l’activation de la transcription. Une étude génétique chez l’Homme a montré une association entre les variations de séquence dans le locus du gène Bcl11b et un risque accrue aux maladies cardiovasculaires. Ceci suggère que l’étude de la fonction de Bcl11b dans le cœur peut présenter un intérêt majeur. Pour cela, nous avons inactivé Bcl11b spécifiquement dans les cardiomyocytes de souris adultes (Bcl11b-HKO) et analysé leur phénotype à plusieurs temps. L’inactivation de Bcl11b chez les souris adultes modifie l’homéostasie des cardiomyocytes 7 jours après le KO et induit une mort cellulaire. Ceci provoque l’activation des mécanismes de réparation et de remodelage cardiaque: inflammation, fibrose, hypertrophie, suivie par une diminution de la fonction contractile deux mois après le KO de Bcl11b. La mort cellulaire a été aussi observée dans des cultures primaires de cardiomyocytes Bcl11b-KO. D’autre part, nous avons observé une perturbation de l’expression des gènes du rythme circadien, et surtout dans la période pré-sommeil chez les souris Bcl11b-HKO. Parallèlement, la fixation de Bcl11b sur la région proximale du promoteur des gènes βMHC, skActin et cActin a été montré dans un contexte hypertrophique grâce à des expériences de ChIP-qPCR. Nous pensons que Bcl11b participera à la régulation de l’expression des gènes impliqués dans l’hypertrophie cardiaque. En conclusion, mes travaux de thèse soulignent l’importance de Bcl11b pour l’homéostasie cardiaque à travers le rôle qu’elle pourrait jouer dans la régulation du rythme circadien cardiaque et son rôle éventuel dans la régulation des mécanismes hypertrophiques.
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Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-03020424 , version 1

Citer

Marie Thérèse Daher. Rôle du facteur de transcription Bcl11b dans l’homéostasie et le remodelage cardiaque. Biologie cellulaire. Sorbonne Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019SORUS064⟩. ⟨tel-03020424⟩
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