Développement et mécanisme d’action des inhibiteurs de réparation AsiDNA dans le traitement du medulloblastome par radiothérapie

Development and Mechanism of Action of the DNA Repair Inhibitor AsiDNA in the Treatment of Medulloblastoma with Radiotherapy

• Auteur / Autrice : Sofia Ferreira
• Direction : Marie Dutreix
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, radiobiologie et cancer (Orsay, Essonne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Eric Deutsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Dutreix, Gilles Pagès, Srividya Bhaskara, Françoise Bono
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Pagès, Srividya Bhaskara

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse de séquence d'ARN

Tests de toxicité

ADN -- Réparation

Radiosensibilisants

Médulloblastome

Mots clés libres

AsiDNA

Inhibiteur de réparation de l'ADN

Médulloblastome

Radiosensibilization

Toxicité

Réponse transcriptionnelle

AsiDNA

DNA repair inhibitor

Medulloblastoma

Radiosensitization

Toxicity

Transcriptional repsonse

Résumé

Le médulloblastome est la tumeur du système nerveux central la plus répandue et la plus meurtrière chez l’enfant. Malgré de bons taux de survie globale, le traitement du médulloblastome est confronté à deux problèmes cliniques majeurs: les survivants présentent souvent des séquelles graves et irréversibles causées par les traitements, et certains sous-groupes de la maladie répondent mal au traitement. Dans ce travail, nous avons cherché à traiter les deux problèmes en améliorant l'efficacité/tolérance de la radiothérapie dans des modèles précliniques de médulloblastome grâce à l’utilisation d’AsiDNA, un inhibiteur de la réparation de l'ADN déjà testé dans des essais cliniques. Nous avons caractérisé l'effet des molécules AsiDNA sur la réponse à l’irradiation des cellules tumorales, in vitro et in vivo. Nous avons observé qu'AsiDNA peut pénétrer dans les jeunes cerveaux et des tumeurs cérébrales après administration systémique. Aucune preuve d’augmentation de la toxicité liée à l‘irradiation n’a été observée. De plus, l’addition d'AsiDNA aux doses létales de radiations délivrées dans le cerveau murin en développement semble protéger la toxicité radio-induite. Nos résultats démontrent que la combinaison d'AsiDNA avec l’irradiation augmente la survie des animaux greffés avec un modèle de médulloblastome sur le flanc ou dans le cervelet. Les analyses de transcriptome indiquent qu’AsiDNA amplifie les modifications de la transcription induites par les radiations d’une manière similaire à une augmentation de dose. Ses effets sont indépendants de la cellule d'origine ou du statut de TP53. Les données obtenues suggèrent qu’AsiDNA est une drogue qui pourrait potentiellement améliorer la prise en charge des enfants ayant des tumeurs cérébrales et leur qualité de vie.

Medulloblastoma is the most common central nervous system malignancy in pediatric oncology. Despite good overall survival rates, medulloblastoma treatment plans face two major clinical problems: survivors of medulloblastoma often present severe and irreversible sequela caused by the treatments and, certain subgroups of the disease will respond poorly to the treatments. In this work we aimed at tackling both clinical issues by improving radiotherapy efficacy in medulloblastoma preclinical models using a DNA repair inhibitor in clinical trials, AsiDNA. We have characterized the effect of AsiDNA in combination with radiation in vitro and in vivo studies. We have observed that AsiDNA can penetrate young brains and brain tumors through systemic delivery. No evidences of additional radiation-associated brain toxicity were observed. In addition, combination of AsiDNA treatments to lethal doses of radiation delivered in developing murine brain seem to protect from the radiation-induced toxicity. Our results show that the combination of AsiDNA to radiation improves survival of subcutaneous and orthotopic models of medulloblastoma. Transcriptome analysis on medulloblastoma cell lines indicate that AsiDNA intensifies the transcriptional response to radiation resembling the increase in radiation doses. This effect is independent of the cell of origin or TP53 status of the cells. The obtained results indicate that AsiDNA may be a good candidate to improve the efficacy of treatment protocols and quality of life of medulloblastoma patients.