Identification des facteurs prédictifs de sensibilité ou résistance à la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein

Identification of Factors Predicting Sensitivity or Resistance to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Hamy
• Direction : Fabien Reyal, Joshua Waterfall
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 24/06/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Frédérique Penault-Llorca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Reyal, Joshua Waterfall, Frédérique Penault-Llorca, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Christos Sotiriou, Pierre Fumoleau, Alain Puisieux, Sylvie Giacchetti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Charafe-Jauffret, Christos Sotiriou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ensemble de données

Évaluation des résultats des patients

Résistance aux médicaments

Chimiothérapie néoadjuvante

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Chimiothérapie néoadjuvante

Résistance

Breast cancer

Neoadjuvant treatment

Resistance

Résumé

La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est utilisée dans les cancers du sein agressifs ou localement avancés (CS). Au delà des bénéfices cliniques, elle représente une opportunité pour monitorer in vivo la sensibilité d’une tumeur à un traitement.A partir de l’analyse de sets de données de patients traités par CNA, nous souhaitons identifier des mécanismes associes à la résistance ou sensibilité au traitement. Dans la première partie, nous avons évalué des paramètres, cliniques, anatomopathologiques et transcriptomiques. Nous avons démontré que des éléments non explorés comme la présence d’embols après CNA revêtaient une information pronostique importante. Dans une 2ème partie, nous avons analysé l’impact de l’infiltrat immunitaire dans le cancer du sein, et avons décrit les changements observés entre des échantillons avant et après CNA. Nous avons montré que l’impact pronostique des TILs était différent avant et après CNA, et était opposé dans les CS triple négatif ou HER2-positif. Finalement, nous avons analysé l’impact des comédications pendant la CNA. Nous avons trouvé des effets positifs – via l’augmentation de l’infiltrat immunitaire et la réponse au traitement – et des effets négatifs avec des effets délétères dans certains sous groupes de patients. En conclusion, la situation néoadjuvante représente une plateforme pour générer et potentiellement valider des hypothèses de recherche. La mise à disposition de jeux de données de patients traités par chimiothérapie néoadjuvante constituerait une ressource majeure pour accélérer la recherche contre le cancer du sein.

Neoadjuvant chemotherapy (NAC i.e. chemotherapy before surgery) is increasingly being used for aggressive or locally advanced breast cancer (BCs). Beyond clinical benefits, it represents an opportunity to monitor in vivo sensitivity to treatment. Based on the analysis of datasets of BCs patients treated with NAC, we aimed at identifying mechanisms associated with resistance or sensitivity to treatment.In the first part, we evaluated biological, clinical, pathological and transcriptomic patterns. We demonstrated that unexplored pathological features such as post-NAC lymphovascular invasion may carried an important prognostic information.In a second part, we analyzed impact of imune infiltration in BC and we described extensively the changes of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) between pre and post-NAC samples. We showed that the prognostic impact of TILs was different before and after NAC, and was opposite in TNBC and HER2-positive BCs. Finally, we investigated the impact of comedications use during NAC. We found both positive effects - while enhancing immune infiltration and response to treatment - and negative effects with deleterisous oncologic outcomes in specific patients subgroups. In conclusion, the neoadjuvant setting represents a platform to both generate and potentially validate research hypotheses aiming at increasing the efficacy of treatment. The public release of real-life datasets of BC patients treated with NAC would represent a major resource to accelerate BC research.