Anomalies de la mémoire lymphocytaire T antivirale et infections virales en transplantation rénale

Impairment of anti-viral T cell memory and viral infectious diseases in kidney transplantation

• Auteur / Autrice : Manon Dekeyser
• Direction : Yassine Taoufik, Antoine Dürrbach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 18/02/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Bobé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yassine Taoufik, Antoine Dürrbach, Pierre Bobé, Guislaine Carcelain, Gilles Blancho, Christophe Legendre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guislaine Carcelain, Gilles Blancho

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à Polyomavirus

Réponse immunitaire

Rein -- Transplantation

Viroses

Mots clés libres

Infections virales

Transplantation

Lymphocytes T spécifiques des Polyomavirus

Viral infectious diseases

Transplantation

Polyomavirus-Specific T cells

Résumé

Les réactivations à Polyomavirus, BK-virus (BKv) et JC-virus (JCv), sont des complications majeures en transplantation rénale, responsables de néphropathie à BKv (Nx BKv) et de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Sans thérapeutique antivirale spécifique, ces infections virales menent à la perte du rein transplanté ou au décès du patient. Notre groupe a conduit une étude observationnelle incluant 100 patients transplantés rénaux avec différents niveaux de réactivation BKv (Etude MelTyK). Nous avons mis en évidence une altération progressive de la fonctionnalité des lymphocytes T spécifiques du BKv, associée à une corrélation inverse entre la polyfonctionnalité lymphocytaire ou le nombre d’incompatibilités HLA et la charge virale BKv plasmatique. Cette altération de la fonctionnalité suggérait un état d’épuisement des lymphocytes T spécifiques du BKv en fonction du niveau de réactivation BKv. Ces données nous ont conduit à élaborer une méthode biologique non-invasive d’évaluation du risque individuel de Nx BKv (brevet FR1855342). Cette méthode a pour objectif d’aider au diagnostic de Nx BKv sans avoir recours à la biopsie du greffon rénal et de stratifier le risque de développer cette complication. Par ailleurs, nous avons décrit un cas fatal de LEMP associé à un état d’anergie des lymphocytes T spécifiques du JCv. L’étude de la fonctionnalité des lymphocytes T spécifiques des Polyomavirus pourrait ouvrir de futures pistes diagnostiques et/ou thérapeutiques. Elle pourrait permettre de dépister les patients à risques de Nx BKv et pourrait contribuer au développement d’immunothérapies innovantes. La restauration de la fonctionalité des lymphocytes T spécifiques des Polyomavirus pourrait ainsi fournir une piste thérapeutique prometteuse afin de contrôler ces réactivations virales sans majorer le risque de rejet allogénique.

Polyomavirus reactivations, BK-virus (BKv) and JC-virus (JCv), are major complications in kidney transplantation, responsable of BKv associated nephropathy (BKvAN) and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Without antiviral treatment, these viral reactivations lead to kidney transplant loss or patient death. Our group has headed an observational study including 100 kidney transplant recipients with different BKv reactivation levels (the MelTyK study). We were able to highlight a gradual loss of functional BKv-specific T cells, associated with an inverse correlation between lymphocyte functionality or HLA mismatches and plasmatic BKv viral load. This functional impairment suggested an exhaustion of BKv-specific T cells according to BKv reactivation levels. These data have led us to develop a non-invasive biological method to assess the individual BKvAN risk (patent FR1855342). This method is intended to help the BKvAN diagnosis, without renal graft biopsy and to stratify the risk to develop this complication. Moreover, we have described a fatal case of PML associated with a anergy state of the JCv-specific T cells. Functional assessment of Polyomavirus-specific T cells could help to propose new diagnostic assays and immunotherapy approaches. Functional restauration of Polyomavirus-specific T cells could provide a promising therapeutic approache to control viral reactivations without increase of allogenic rejection risk.