Exploration d'anomalies mitochondriales dans les fibroblastes de patients atteints de déficit dans les voies de biogenèse des centres fer-soufre ou de synthèse de l'acide lipoïque
Auteur / Autrice : | Elise Lebigot |
Direction : | Cécile Bouton, Marie-Pierre Golinelli-Cohen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 31/01/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Patrice Thérond |
Examinateurs / Examinatrices : Cécile Bouton, Marie-Pierre Golinelli-Cohen, Patrice Thérond, Manuel Schiff, Hélène Puccio, Pascale de Lonlay, Stéphane Allouche, Audrey Boutron | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Manuel Schiff, Hélène Puccio |
Mots clés
Résumé
Le but de cette thèse est d’étudier les modifications biochimiques mitochondriales liées à un défaut de lipoylation des protéines dans les fibroblastes de 14 patients. Ces patients sont porteurs d’une mutation dans un gène codant une des protéines impliquées soit dans la synthèse de l’acide lipoïque (LIPT1, LIPT2) soit dans la voie de biogenèse des centres Fe-S mitochondriale (FDX1L, ISCA1, ISCA2, IBA57, NFU1, BOLA3). La voie de biogenèse des centres Fe-S est nécessaire à la maturation des protéines Fe-S mitochondriales, dont la lipoic acid synthase (LIAS).Ces travaux ont permis d’étudier notamment un deuxième cas de déficit en FDX1L ainsi qu’un patient porteur d’une nouvelle mutation dans ISCA1. Les déficits dans la voie de la biogenèse des centres Fe-S observés chez les patients étudiés affectent principalement la maturation des protéines mitochondriales à centre [4Fe-4S] dont l’aconitase mitochondriale, les complexes I et II de la chaîne respiratoire et la LIAS, induisant ainsi un défaut de lipoylation d’enzymes clés du métabolisme énergétique (PDHc, KGDHc). Aucune atteinte du réseau mitochondrial ni de variations du stress oxydatif n’ont pu être mises en évidence. Finalement, l’ajout d’acide lipoïque exogène n’améliore pas les déficits observés.Les profils d’expression des protéines dans les fibroblastes des patients suggèrent que les protéines NFU1, BOLA3 et IBA57 ainsi que ISCA1, ISCA2 et IBA57 coopèrent entre elles de manière complexe.