Thèse soutenue

Effets régulateurs du ruxolitinib sur l'expression de marqueurs de l'inflammation et de protéines de détoxication des médicaments
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Marie Febvre-James
Direction : Olivier Fardel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
Date : Soutenance le 30/10/2019
Etablissement(s) : Rennes 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes

Résumé

FR  |  
EN

Le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2, est actuellement utilisé pour le traitement des syndromes myéloprolifératifs et montre des propriétés anti-inflammatoires. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de ses effets restent peu élucidés. Au travers de ces travaux, les effets régulateurs du ruxolitinib sur l'expression de marqueurs de l'inflammation et de protéines de détoxication des médicaments ont été évalués in vitro dans différents types cellulaires. Dans les macrophages humains en culture primaire, le ruxolitinib réprime l’expression de cytokines inflammatoires secondairement induites par la signalisation de l’IFNβ, en réponse au LPS. Similairement, le ruxolitinib inhibe l’expression de protéines de la phase aiguë induites dans les hépatocytes humains en culture primaire et la lignée cellulaire HepaRG. Cet inhibiteur réprime notamment l’expression de la CRP secondairement induite par la signalisation IL6, en réponse au LPS. Aussi, il permet de restaurer l’expression et l’activité de protéines hépatique de détoxication des médicaments réprimées par un stimulus inflammatoire. Dans l’ensemble de ces études, le ruxolitinib montre une efficacité à des concentrations atteintes chez les patients. Ces travaux montrent tout d’abord que par ses propriétés anti-inflammatoires retrouvées dans différents modèles, le ruxolitinib pourrait se montrer intéressant pour le traitement d’un large panel de pathologies inflammatoires. De plus, son utilisation en clinique pourrait nécessiter d’adapter les doses de médicaments associés dont le métabolisme est susceptible d’être modulé par une diminution de l’inflammation par cet inhibiteur de JAK.