Abstractions des réseaux de réactions biochimiques

Abstractions of biochemical reaction networks

• Auteur / Autrice : Andreea Beica
• Direction : Vincent Danos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 12/06/2019
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : École normale supérieure (Paris ; 1985-....). Département d'informatique
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Équipe de recherche Analyse statique par interprétation abstraite (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Anne Siegel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Danos, Anne Siegel, Gilles Bernot, David Šafránek, Jérôme Feret, Tatjana Petrov, Wolfram Liebermeister
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Siegel, Gilles Bernot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Informatique

Mots clés libres

Réseaux de réactions biochimiques

Séparation des échelles temps et concentration

Réduction de modèles

Croissance cellulaire

Stockage de resources cellulaires

Modèles mécanistiques de réplication cellulaire

Biochemical reaction networks

Multiscaleness

Model reduction

Cellular growth

Cellular resource storage

Mechanistic self-replicating cellular models

Résumé

Cette thèse vise à étudier deux aspects liés à la modélisation des Réseaux de Réactions Biochimiques. Dans un premier temps, nous montrons comment la séparation des échelles de temps et de concentration dans les systèmes biologiques peut être utilisée pour la réduction de modèles. Nous proposons l'utilisation des modèles par règles de réécriture pour le prototypage de circuits génétiques, puis nous exploitons le caractère multi-échelle de tels systèmes pour construire une méthode générale d’approximation de modèles. La réduction est effectuée via une analyse statique du système de règles. Notre heuristique de réduction repose sur des justifications physiques solides. Cependant, tout comme pour d'autres techniques de réduction de modèles exploitant la séparation des échelles, on note le manque de méthodes précises pour quantifier l'erreur d'approximation, tout en évitant de résoudre le modèle original. C'est pourquoi nous proposons ensuite une méthode d’approximation dans laquelle les garanties de réduction représentent l’exigence majeure. Cette seconde méthode combine abstraction et approximation numérique, et vise à fournir une meilleure compréhension des méthodes de réduction de modèles basées sur une séparation des échelles de temps et de concentration. Dans la deuxième partie du manuscrit, nous proposons une nouvelle technique de reparamétrisation pour les modèles d'équations différentielles des réseaux biochimiques, afin d'étudier l'effet des stratégies de stockage de ressources intracellulaires sur la croissance, dans des modèles mécanistiques d'auto-réplication cellulaire. Enfin, nous posons des bases pour la caractérisation de la croissance cellulaire en tant que propriété émergente d’une nouvelle sémantique des réseaux de Petri modélisant des réseaux de réactions biochimiques.

This thesis aims at studying two aspects related to the modelling of Biochemical Reaction Networks, in the context of Systems Biology. In the first part, we analyse how scale-separation in biological systems can be exploited for model reduction. We first argue for the use of rule-based models for prototyping genetic circuits, and then show how the inherent multi-scaleness of such systems can be used to devise a general model approximation method for rule-based models of genetic regulatory networks. The reduction proceeds via static analysis of the rule system. Our method relies on solid physical justifications, however not unlike other scale-separation reduction techniques, it lacks precise methods for quantifying the approximation error, while avoiding to solve the original model. Consequently, we next propose an approximation method for deterministic models of biochemical networks, in which reduction guarantees represent the major requirement. This second method combines abstraction and numerical approximation, and aims at providing a better understanding of model reduction methods that are based on time- and concentration- scale separation. In the second part of the thesis, we introduce a new re-parametrisation technique for differential equation models of biochemical networks, in order to study the effect of intracellular resource storage strategies on growth, in self-replicating mechanistic models. Finally, we aim towards the characterisation of cellular growth as an emergent property of a novel Petri Net model semantics of Biochemical Reaction Networks.