Evaluation expérimantale des concentrations critiques de la témocilline vis-à-vis de souches d'entérobactérales.

Experimental evaluation of tenocillin clinical breakpoints against enterobacterales

• Auteur / Autrice : Kévin Alexandre
• Direction : François Caron, Manuel Étienne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 20/09/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'adaptation microbienne (Rouen ; Caen ; 1998-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Chavanet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Audrey Merens, Bruno Fantin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Van Bambeke

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Posologie

Médicaments -- Relations dose-effet

Appareil urinaire -- Infections

Pénicilline

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Témocilline

Pharmacocinétique

Pharmacodynamique

Infection urinaire

Concentrations critiques

BLSE

Carbapénèmase

Temocillin

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Urinary tract infections

Clinical breakpoints

ESBL

Carbapenemase

Résumé

Dans le monde entier l’antibiorésistance des entérobactérales communautaires, notamment par production de ß-lactamase à spectre étendu (E-BLSE), conduit à une consommation préoccupante d’antibiotique de dernier recours tels les carbapénèmes. Dérivé de la ticarcilline la témocilline pourrait représentée une alternative y compris sur certaines entérobactérales productrices de carbapénèmase (EPC). Néanmoins, il existe une incertitude concernant les concentrations critiques distinguant les entérobactérales sensibles des résistantes avec trois valeurs selon les pays utilisateurs de témocilline (8 mg/L, 16 mg/L ou 32 mg/L) tandis qu’une harmonisation internationale reste en attente. En ce contexte trois travaux originaux ont été poursuivi ainsi qu’une revue de la littérature. Il fut d’abord étudié in vitro la sensibilité à la témocilline de 762 entérobactérales responsables d’infection urinaire communautaire. Dans un contexte de prévalence faible des E-BLSE (5%) et nulle des EPC, les trois méthodes de routine (disque, automate, Etest) se sont révélées très fiables, la borne épidémiologique pour la témocilline s’établissant à 8 mg/L. Ensuite, l’efficacité de la témocilline vis-à-vis d’entérobactérales productrices ou non de ßlactamases (E-BLSE ou EPC) a été évaluée dans deux modèles murins complémentaires. Il a été montré l’efficacité de la témocilline à un schéma reproduisant la posologie humaine de 2 g toutes 12 h vis-à-vis d’entérobactérales pour lesquels la CMI de la témocilline était de 8 mg/L. L’efficacité de ce schéma posologique, bien que significative, était moindre vis-à-vis des isolats pour lesquels la CMI de la témocilline était de 16 mg/L. Par contre, il ne fut pas observé d’efficacité significative de la témocilline vis-à-vis des isolats avec une CMI à 32 mg/L quelques soit le schéma posologique (2 g toutes les 8 ou 12 h). L’ensemble de ces résultats, ainsi qu’une revue exhaustive des données de la littérature, conduisent à proposer une concentration critique de 8 mg/L pour le schéma posologique de 2 g toutes les 12 h, et de 16 mg/L pour celui de 2 g toutes les 8h. Cette dernière proposition correspondrait au « sensible à forte exposition », nouvelle définition de la catégorisation « intermédiaire » selon les dernières recommandations de l’EUCAST.

Worldwide spread of antimicrobial resistance among community-acquired enterobacterales, especially ESBL, leads to a worrying consumption of last resort antibiotics like carbapenem. Derivative of ticarcillin, temocillin may be an attractive carbapenem-sparing agent including against some carbapenemase-producing enterobacterales (CPE). Nevertheless, there is still uncertainty regarding clinical breakpoints with 3 different values depending on countries (8 mg/L, 16 mg/L, 32 mg/L), moreover international consensus about this issue is awaited. In this context, three original studies were conducted along with a literature review. First, in vitro susceptibility to temocillin of 762 enterobacterales from community-acquired urinary tract infection was studied. In this area of low prevalence of ESBL and no CPE, the three routine susceptibility methods (disk diffusion, automate, Etest) were very accurate, epidemiological cut-off was set to 8 mg/L. Then, temocillin efficacy against enterobacterales producing or not producing ß-lactamase (ESBL or CPE) was assessed by two complementary murine models. We demonstrated that temocillin exposure reproducing 2 g q12h regimen showed efficacy against strains with temocillin MIC of 8 mg/L. This regimen exhibited a lower, even though significant, efficacy against strain with temocillin MIC of 16 mg/L. On the over hand, it was not observed significant efficacy against strain with temocillin MIC of 32 mg/L whatever the regimen used (2 g q12h or q8h). All together this results and the literature review support a clinical breakpoints of 8 mg/L for2 g q12h regimen, and 16 mg/L for 2 g q8h regimen. This last proposition correspond to the new susceptibility category : “Intermediate – Susceptible, increase exposure” from the last EUCAST recommendations.