Approche pluridisciplinaire sur la problématique de la résistance bactérienne : conception, synthèse et évaluation de l’activité biologique de nouveaux agents antibactériens

par Miyanou Rosales Hurtado

Thèse de doctorat en Chimie médicinale

Sous la direction de Patrick Meffre et de Zohra Benfodda.

Soutenue le 19-12-2019

à Nîmes , dans le cadre de École doctorale Risques et Société (Nîmes) , en partenariat avec Détection- évaluation- gestion des risques CHROniques et éMErgents (CHROME) / Université de Nîmes / CHROME (laboratoire) .

Le jury était composé de Magali Szlosek Pinaud, Jean-Francois Guichou, Marcel Hibert.

Les rapporteurs étaient Claude Grison, Jacques Uziel.

mots clés

• Chimie medicinale
• Chimie organique
• Antibiotiques
• Résistance aux antibiotiques
• Chimie pharmaceutique

Résumé

L’émergence récente et continuelle de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques, classiquement utilisés en clinique, est de nos jours un grave problème de santé publique. Cela est d’autant plus accentué par la mauvaise utilisation des antibiotiques combinée au manque d'intérêt de l'industrie pharmaceutique. Il est donc urgent de trouver de nouvelles cibles antibactériennes et de nouveaux agents antibactériens pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Afin de répondre à cette problématique, deux stratégies ont été envisagées.La première stratégie vise à concevoir et à synthétiser de nouveaux inhibiteurs d’histidine kinase (HK, protéine impliquée dans le mécanisme de résistance) à caractère d’adjuvant d’antibiotiques. Parmi les 47 composés synthétisés, deux dérivés thiophènes, deux dérivés sulfonates et trois dérivés sulfonamides présentent des valeurs inhibitrices de HK inférieures à 50 µM. Ces valeurs ont été améliorées par rapport aux précédents inhibiteurs synthétisés au laboratoire. Par ailleurs, trois dérivés furanes ont inhibé la croissance bactérienne de bactéries à Gram-positif comme à Gram-négatif. Finalement, un chlorhydrate d’amine présente une activité adjuvante d’antibiotique.La deuxième stratégie menée, vise à inhiber la voie de biosynthèse de la lysine qui est un des principaux résidus impliqués dans la biosynthèse du peptidoglycane. Ceci est possible par la synthèse d’acide aminés non usuels à base de triazole ou d’alcyne, analogues de l’acide diaminopimélique (précurseur de la lysine). Au total 16 acides aminés de type triazole ont été synthétisés et leurs activités biologiques sont en cours de réalisation.

mots clés

• Organic Chemistry
• Medicinal Chemistry
• Drug

Titre traduit

multidisciplinary approach to the problem of bacterial resistance : design, synthesis, and evaluation of the biological activity of new antibacterial agents

Résumé

The recent and persistent emergence of antibiotic-resistant bacterial strains, typically used clinically, is a serious public health problem. This is all the more accentuated by the misuse of antibiotics. It is therefore urgent to find new antibacterial targets and new antibacterial agents to fight against multidrug-resistant bacteria. To answer this problem, two strategies have been considered.The first strategy is used to identify and synthesize the new inhibitors of a histidine kinase (HK, a protein involved in the mechanism of resistance) as adjuvant antibiotics. Among the 47 synthesized compounds, two thiophene derivatives, two sulfonate derivatives and three sulphonamide derivatives less than 50 μM. These values ​​have been improved compared to inhibitors synthesized in the laboratory. Besides, three furan derivatives inhibited the bacterial growth of both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Finally, hydrochloric acid has an adjuvant activity of an antibiotic.The second study strategy, inhibiting the pathway of lysine biosynthesis, remained in the biosynthesis of peptidoglycan. This is possible by synthesis of unused amino acids based on triazole or alkyne, diaminopimelic acid (precursor of lysine). A total of 16 amino acids of the triazole type have been synthesized and their biological activities are in progress.