Implication de la voie de signalisation Wnt/β-caténine dans le développement tumoral primaire et métastatique des ostéosarcomes
Auteur / Autrice : | Geoffroy Danieau |
Direction : | Françoise Redini, Bénédicte Brounais |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Cancérologie |
Date : | Soutenance le 14/11/2019 |
Etablissement(s) : | Nantes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Sarcomes Osseux et Remodelage des Tissus Calcifiés (Nantes) |
COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Olivier Peyruchaud |
Examinateurs / Examinatrices : Dominique Modrowski, François Lamoureux | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Annie Schmid-Alliana |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L'ostéosarcome est la tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants avec 150 nouveaux cas par an en France. La survie des patients n’a pas évolué depuis 30 ans, atteignant 70 % à 5 ans pour les patients présentant une forme localisée de la maladie, mais seulement 25 % en présence de métastases (20% des cas), aucun traitement ne montrant une efficacité suffisante chez ces patients métastatiques. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine a été rapportée dans de nombreux cas d'ostéosarcome, mais son implication dans le développement de ces tumeurs reste controversée. Ainsi, nous avons évalué le potentiel anti-tumoral de l'ICG-001, une molécule ciblant spécifiquement l’interaction entre la protéine de liaison CREB Binding Protein (CBP), et la β- caténine et inhibant ainsi la transcription dépendante de ce complexe, dans trois lignées cellulaires d’ostéosarcome humain, KHOS, MG63 et SJSA1. L'ICG-001 diminue la prolifération cellulaire mais, de façon surprenante, favorise la migration des cellules in vitro et le développement de métastases pulmonaires dans un modèle murin de xénogreffe induit par une injection para-tibiale de cellules KHOS. Cet effet pro-migratoire pourrait résulter en partie, d’un déplacement d’équilibre transcriptionnel d’un complexe se composant de la β-caténine et de CBP vers un complexe incluant la β-caténine et un autre cofacteur p300. Cette étude ajoute donc un niveau de complexité quant au rôle de la voie Wnt/β-caténine dans le développement métastatique de l'ostéosarcome.