Complex chromosal rearrangement : from precise molecular characterization to functional consequences
Remaniements chromosomiques complexes : de la caractérisation aux conséquences fonctionnelles
Résumé
Human cytogenetics is a discipline aimed at studying the structure and function of the chromosomes of our species. In the early 2010's, genome sequencing revealed chromosomal rearrangements of as yet unknown complexity, termed chromoanagenesis. While a significant proportion of tumour genomes present such anomalies, descriptions of constitutional cases are rare and the underlying mechanisms poorly understood. We report here the genome sequencing of 20 new cases of constitutional chromoanagenesis (6 balanced and 14 unbalanced), constituting the largest cohort to date. In several patients, loci of less than one kilobase appear several times in the reshuffled chromosome in what we call a "hub". The analysis of the distribution of breakpoints of these chromoanagenesis and those in the literature showed that late chromatin replication was the main "risk factor" for chromosomal breakage. This result provides an orthogonal demonstration of the premature condensation of a chromosome hypothesis at the origin of these rearrangements and shows for the first time a common origin of constitutional and tumoral chromoanagenesis. At the same time, breakpoint distribution of simple rearrangements appears to be biased towards the center of the nucleus, opening up important avenues of research. To better understand the consequences of these complex reshuffles on the functioning of the genome, we studied the transcriptome of the 6 balanced chromoanagenesis. We have not detected any massive deregulation of the genome. Even locally, near the breakpoints, there does not appear to be any deregulation of gene expression, again raising important questions about the mechanisms of "resistance" to structural variants. The detection of chromosomal rearrangements is (almost) no longer limited by technology (short-read , long-read, linked-read sequencing, optical mapping). Understanding the mechanisms at their origin, knowledge of their pathogenicity and more generally the mastering of genome biology are the new limits to the genotype/phenotype correlation. By studying chromoanagenesis, an exceptional fusion transcript in a hemophiliac patient and describing poorly known transposable elements (retrocopies) we are bringing important new information to the field
La cytogénétique humaine est une discipline visant à l’étude de la structure et de la fonction des chromosomes de notre espèce. Au début des années 2010, le séquençage de génome a révélé des remaniements chromosomiques d’une complexité encore inconnue, dénommés chromoanagenesis. Si une importante proportion de génomes tumoraux présentent ce type d’anomalies, les descriptions de cas constitutionnels sont rares et les mécanismes sous-jacents mal compris. Nous rapportons ici le séquençage de génome de 20 nouveaux cas de chromoanagenesis constitutionnels (6 équilibrés et 14 déséquilibrés), constituant la plus large cohorte à ce jour. Chez plusieurs patients, des loci de moins d’un kilobase apparaissent plusieurs fois dans le remaniement dans ce que nous nommons un « hub ». L’étude de la distribution des points de cassure de ces chromoanagenesis et de ceux de la littérature a montré que la réplication tardive de la chromatine était le « facteur de risque » principal de cassure chromosomique. Ce résultat vient apporter une démonstration orthogonale à l’hypothèse de condensation prématurée d’un chromosome à l’origine de ces remaniements et montre pour la première fois une origine commune aux chromoanagenesis constitutionnels et tumoraux. Parallèlement, la distribution des points de cassure de remaniements simples apparaît biaisée vers le centre du noyau ouvrant d’importantes voies de recherche. Pour mieux comprendre les conséquences de ces remaniements complexes sur le fonctionnement du génome nous avons étudié le transcriptome des 6 cas de chromoanagenesis équilibrés. Nous n’avons pas mis en évidence de dérégulation massive du génome. Même localement, à proximité des points de cassure, il n’apparaît pas de dérégulation de l’expression génique posant là encore d’importantes questions sur les mécanismes de « résistance » aux remaniements. La détection de remaniements chromosomiques n’est aujourd’hui (presque) plus limitée par la technologie (séquençage short-read, long-read, linked-read, cartographie optique). La compréhension des mécanismes à leur origine, la connaissance de leur pouvoir pathogène et plus généralement la maîtrise de la biologie du génome sont les nouvelles limites à la corrélation génotype/phénotype. Par l’étude des chromoanagenesis, d’un exceptionnel transcrit de fusion chez un patient hémophile et la description d’éléments transposables méconnus (rétrocopies) nous apportons d’importants nouveaux éléments
Origine : Version validée par le jury (STAR)