La recombinaison comme moteur de l’évolution des génomes : caractérisation de la conversion génique biaisée chez la souris

par Maud Gautier

Thèse de doctorat en Génomique évolutive

Sous la direction de Laurent Duret.

Soutenue le 25-09-2019

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Le président du jury était Dominique Mouchiroud.

Le jury était composé de Laurent Duret, Bertrand Llorente.

Les rapporteurs étaient Gwenaël Piganeau, Valérie Borde, Adam Eyre-Walker.


  • Résumé

    Au cours de la méiose, les points chauds de recombinaison sont le siège de la formation de cassures double-brin de l’ADN. Ces dernières sont ensuite réparées par un processus qui, chez de nombreuses espèces, favorise la transmission des allèles G et C : la conversion génique biaisée vers GC (gBGC). L’intensité de cet important distorteur de la ségrégation méiotique varie fortement entre espèces mais les facteurs déterminant son évolution sont toujours inconnus. Nous avons donc voulu quantifier directement le biais de transmission chez la souris et comparer les paramètres dont il dépend avec d’autres mammifères. Dans cette étude, en couplant des développements bioinformatiques à une technique de capture ciblée d’ADN suivie de séquençage haut-débit (capture-seq), nous avons réussi à mettre au point une approche qui s’est révélée 100 fois plus performante pour détecter les événements de recombinaison que les méthodes existant actuellement. Ainsi, nous avons pu identifier 18 821 crossing-overs (COs) et non-crossovers (NCOs) à très grande résolution chez des individus uniques, ce qui nous a permis de caractériser minutieusement la recombinaison chez la souris. Chez cette espèce, les points chauds de recombinaison sont ciblés par la protéine PRDM9 et sont donc soumis à une deuxième forme de conversion génique biaisée (BGC) : le biais d’initiation (dBGC). La quantification du dBGC et du gBGC à partir de nos données nous a permis de mettre en lumière le fait que, au moment où des populations structurées s’hybrident, le gBGC des lignées parentales est propagé par un phénomène d’auto-stop génétique (genetic hitchhiking) provenant du dBGC. Nous avons ensuite pu observer que, chez les souris mâles, seuls les NCOs — et plus particulièrement les NCOs contenant un seul marqueur génétique— contribuent à l’intensité du gBGC. En comparaison, chez l’Homme, à la fois les NCOs et au moins une part des COs (ceux qui présentent des tracts de conversion complexes) distordent les fréquences alléliques. Ceci suggère que la machinerie de réparation des cassures double-brin qui induit le biais de conversion génique (BGC) présente des variations au sein des mammifères. Nos résultats sont aussi en accord avec l’hypothèse selon laquelle une pression de sélection limiterait l’intensité de ce processus délétère à l’échelle de la population. Cela se traduirait par une compensation de la taille efficace de population à de multiples niveaux : par le taux de recombinaison, par la longueur des tracts de conversion et par le biais de transmission. Somme toute, notre travail a permis de mieux comprendre la façon dont la recombinaison et la conversion génique biaisée opèrent chez les mammifères.

  • Titre traduit

    Recombination as a driver of genome evolution : characterisation of biased gene conversion in mice


  • Résumé

    During meiosis, recombination hotspots host the formation of DNA double-strand breaks (DSBs). DSBs are subsequently repaired through a process which, in a wide range of species, is biased towards the favoured transmission of G and C alleles: GC-biased gene conversion (gBGC). The intensity of this fundamental distorter of meiotic segregation strongly varies between species but the factors dictating its evolution are not known. We thus aimed at directly quantifying the transmission bias in mice and comparing the parameters on which it depends with other mammals. Here, we coupled capture-seq and bioinformatic techniques to implement an approach that proved 100 times more powerful than current methods to detect recombination. With it, we identified 18,821 crossing-over (CO) and non-crossover (NCO) events at very high resolution in single individuals and could thus precisely characterise patterns of recombination in mice. In this species, recombination hotspots are targeted by PRDM9 and are therefore subject to a second type of biased gene conversion (BGC): DSB-induced BGC (dBGC). Quantifying both dBGC and gBGC with our data brought to light the fact that, in cases of structured populations, past gBGC from the parental lineages is hitchhiked by dBGC when the populations cross. We next observed that, in male mice, only NCOs — and more particularly single-marker NCOs — contribute to the intensity of gBGC. In contrast, in humans, both NCOs and at least a portion of COs (those with complex conversion tracts) distort allelic frequencies. This suggests that the DSB repair machinery leading to gBGC varies across mammals. Our findings are also consistent with the hypothesis of a selective pressure restraining the intensity of the deleterious gBGC process at the population-scale: this would materialise through a multi-level compensation of the effective population size by the recombination rate, the length of conversion tracts and the transmission bias. Altogether, our work has allowed to better comprehend how recombination and biased gene conversion proceed in the mammalian clade


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