Silice poreuse et hybride synthétisée à partir des systèmes biocompatibles : application à la libération des médicaments

Porous and hybrid silica from biocompatible systems : application to drug release

• Auteur / Autrice : Claudia Violeta Cervantes Martínez
• Direction : Jean-Luc Blin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/12/2019
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de chimie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Chevalot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Blin, Viorica Parvulescu, Carlos Rodriguez-Abreu, Marie-José Stébé, Maria-José García-Celma
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Viorica Parvulescu, Carlos Rodriguez-Abreu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Médicaments-retard

Matériaux hybrides

Matériaux poreux

Encapsulation (chimie)

Systèmes moléculaires organisés

Mots clés libres

Systèmes moléculaire organisés

Encapsulation des principes actifs

Matériaux poreux hybrides

Matériaux biocompatibles

Libération des médicaments

Pharmacocinétique

Organized molecular systems

Encapsulation of active ingredients

Hybrid porous materials

Biocompatible materials

Drug delivery

Pharmacokinetics

Résumé

L'objectif de ce travail se concentre sur la préparation de matériaux poreux silicatés hybrides et dopés avec un principe actif, à base de composants biocompatibles pour des applications pharmaceutiques, en tant que systèmes d’administration de médicaments. La motivation de cette étude est liée à la nécessité de répondre à la demande croissante de médicaments plus efficaces. Le premier point d'intérêt de cette étude concerne les composés utilisés qui sont biocompatibles, peu coûteux, et qui, sont de bons candidats pour la formation de matériaux mésostructurés. Le tensioactif utilisé était le Kolliphor EL (KEL) et les huiles retenues étaient le Miglyol 812N (Mig), et le Myristate d’Isopropyl (IM). Le principe actif le Kétoprofène (KTP) a été choisi comme molécule modèle pour l’évaluation de les essaies de libération. En fin, les cellules HeLa, un type particulier de cellules cancéreuses, ont été utilisées pour évaluer la toxicité des matériaux synthétisés. Le premier chapitre est consacré à l'état de l'art des structures moléculaires à partir des tensioactifs non-ioniques, en particulière le KEL. Ensuite, les principales publications relatives aux matériaux poreux et hybrides en tant que vecteurs de drogues sont résumées. À la fin de ce chapitre, les modèles cinétiques de libération et les équations correspondantes sont présentées. Le second chapitre rassemble les modes opératoires et les techniques de caractérisation utilisés Le troisième chapitre étude le comportement de phase du système binaire KEL/eau étudié dans le cadre de ce travail est décrit. Les différents domaines à 1 et 2 phases ont été déterminés et caractérisés par inspection visuel, à l’aide de la microscopie optique à lumière polarisée et les structures aux des cristaux liquides par SAXS. Ensuite, l'influence de l'addition d’huile dans le système KEL/eau a été étudié à 25 °C Les diagrammes de phase ternaire ont été établis avec Miglyol (Mig) et Isopropyl Myristate (IM). À partir de ces systèmes à base de Mig et IM, des matériaux mésoporeux ont été préparés. Avec des conditions de synthèse optimisées, on a réussi à structurer le réseau mésoporeux dans les deux cas. Dans le quatrième chapitre l’influence de l’addition d’un copolymère block, le P123 dans le système KEL/eau est reportée et le diagramme de phase est présente. Il a permis d'évaluer la synergie des deux tensioactifs pour former des micelles et des cristaux liquides. Ensuite, l’effet de l’addition de micelles de P123 dans les émulsions fines á base d’Isopropyl Myristate sur les caractéristiques des matériaux poreux ainsi préparés en utilisant différentes teneurs de micelles de P123, il est possible de faire varier le degré de porosité des matériaux. Pour des proportions émulsions (Em)/micelles P123 inférieures à 50/50, on obtient des silices mésoporeuses avec deux tailles de pores. Lorsque le rapport Em/P123 augmente, est possible de contrôler la porosité des matériaux. Le cinquième chapitre concerne sur l'étude de l'encapsulation de KTP dans différents systèmes et de sa libération. Des émulsions concentrées ainsi que des matériaux hybrides à base de solutions micellaires et d'émulsions fines ont été sélectionnés. Les études de libération ont été effectuées avec une solution de PbS a différents pH :7,4; 1,2 et 4,6. Les résultats ont montré que, dans des conditions neutres, le KTP libéré par les matériaux hybrides à base des solutions micellaires atteint 38% au bout de 24h et l’effet du pH permet d’augmenter la quantité de KTP libéré. Ensuite, la libération dans une solution réceptrice avec diffèrent concentrations de P123 a été étudié. Les résultats montrent que la quantité de KTP libéré en présence de 5% de P123, atteindre 65% au bout de 24h. Dans la dernière partie, la toxicité des matériaux et des systèmes hybrides dopés a été évalué. Les résultats montrent que la matrice de silice protège les cellules car la viabilité cellulaire est augmentée, de 64 à presque 80% avec les matériaux hybrides

The objective of this work focuses on the preparation of porous, hybrid silicate materials doped with an active ingredient, based on biocompatible components for pharmaceutical applications, as drug delivery systems. The motivation for this study is related to the need to meet the growing demand for more effective drugs. The first point of interest of this study concerns the compounds used which are biocompatible, low-cost, and which are good candidates for the formation of mesostructured materials. The surfactant used was Kolliphor EL (KEL) and the oils were Miglyol 812N (Mig), and Isopropyl Myristate (IM). The active ingredient Ketoprofen (KTP) was chosen as the molecule model for the evaluation of release assays. Finally, HeLa cells, a cancer cell, were used to assess the toxicity of the synthesized materials. The first chapter is devoted to the state of the art of molecular structures based on non-ionic surfactants as KEL. Then, the main publications relating to porous and hybrid materials as drug carriers are summarized. At the end of this chapter, the kinetic release models and corresponding equations are presented. The second chapter brings together the methods and characterization techniques used. The third chapter studies the phase behaviour of the KEL/water binary system studied in this work and is described. The different 1- and 2-phase domains were determined and characterized by visual inspection, using polarized light optical microscopy and liquid crystal structures by SAXS. Then, the influence of oil addition in the KEL/water system was studied at 25°C. Ternary phase diagrams were established with Miglyol (Mig) and Isopropyl Myristate (IM). From these Mig and IM-based systems, mesoporous materials were prepared. With optimized synthesis conditions, the mesoporous network was structured in both cases. In the fourth chapter the influence of the addition of a block copolymer, the P123 in the KEL/water system is reported and the phase diagram is present. It evaluated the synergy of the two surfactants to form micelles and liquid crystals. Then, the effect of the addition of P123 micelles in Isopropyl Myristate based fine emulsions on the characteristics of the porous materials thus prepared using different P123 micelle contents, it is possible to vary the degree of porosity of the materials. For emulsion (Em)/micelle P123 proportions less than 50/50, mesoporous silicas with two pore sizes are obtained. When the Em/P123 ratio increases, it is possible to control the porosity of the materials. The fifth chapter concerns the study of the encapsulation of KTP in different systems and its release. Concentrated emulsions as well as hybrid materials based on micellar solutions and fine emulsions have been selected. Release studies were performed with a PbS solution at different pH levels: 7.4; 1.2 and 4.6. The results showed that, under neutral conditions, the KTP released by hybrid materials based on micellar solutions reaches 38% after 24 hours and the pH effect increases the amount of KTP released. Then, the release into a receptor solution with different concentrations of P123 was studied. The results show that the amount of KTP released in the presence of 5% P123, reach 65% after 24 hours. In the last part, the toxicity of doped materials and hybrid systems was assessed. The results show that the silica matrix protects the cells because cell viability is increased, from 64 to almost 80% with hybrid materials.