Évaluation fonctionnelle et structurale des HDL plasmatiques au cours des états inflammatoires

par Sébastien Tanaka

Thèse de doctorat en Biologie médicale santé

Sous la direction de Olivier Meilhac.

Le président du jury était Estelle Nobecourt-Dupuy.

Le jury était composé de Philippe Montravers.

Les rapporteurs étaient Muriel Laffargue, Hafid Ait-Oufella.


  • Résumé

    Contexte : la principale fonction des HDL est le transport inverse du cholestérol des tissus vers le foie leur conférant ainsi un rôle de protection cardio-vasculaire. Ces particules présentent également d’autres propriétés endothélioprotectrices avec en particulier des effets anti-inflammatoires, antioxydants, anti-apoptotiques, anti-infectieux ou encore anti-thrombotiques. Au cours de certains états d’inflammation chronique, comme dans l’athérosclérose, il a été décrit des modifications de fonction et de structure des HDL pouvant ainsi entrainer des conséquences néfastes sur la morbi-mortalité. L’objectif de cette thèse a été de s’intéresser aux modifications structurales et de concentration survenant dans un modèle d’inflammation aiguë exacerbée, le sepsis chez l’homme. De plus, nous avons testé les effets de l’injection d’HDL reconstituées humaines dans plusieurs modèles de sepsis expérimentaux. Résultats : dans une première partie, en comparant deux états inflammatoires exacerbés, nous avons montré que la concentration plasmatique de HDL était effondrée chez des patients à la phase aiguë d’un sepsis alors qu’elle n’était pas modifiée chez des patients polytraumatisés. Une seconde partie s’est attachée à comparer des patients en choc septique et des patients non-septiques de réanimation. Nous avons confirmé ces différences de concentration observée. De plus, les patients septiques avaient une majorité de particules de HDL de grande taille comparativement aux patients contrôle qui avaient davantage de particules fonctionnelles de petite taille. Une étude de la cinétique de la concentration des HDL chez 205 patients septiques de réanimation a mis en évidence une diminution drastique à la phase aiguë puis une augmentation lors de la guérison clinique du patient sans retour aux concentrations basales observées avant l’hospitalisation. La concentration de HDL était associée à certains critères de morbidité (score SOFA, jours vivants sans ventilation mécanique), mais aucun lien avec la mortalité n’a été retrouvé dans ce travail. Une analyse protéomique de plasma de patients septiques a retrouvé une diminution drastique de nombreuses apolipoprotéines en comparaison avec le plasma de patients non-septiques. Enfin, l’injection de HDL humaines reconstituées dans trois modèles murins de sepsis a mis en évidence une diminution de la mortalité, une diminution de nombreux marqueurs de l’inflammation et des concentrations bactériennes au niveau plasmatique et tissulaire. Conclusion : au cours du sepsis, il existe à la fois des modifications quantitatives des HDL avec une diminution importante de leur concentration, mais aussi des modifications qualitatives avec en particulier une augmentation de la taille et des changements de composition de ces particules. La seule composante quantitative ne semble pas suffisante pour prédire le devenir des patients ; la dysfonction des HDL au niveau particulaire pourrait jouer un rôle important. L’injection d’HDL fonctionnelles a montré son efficacité dans plusieurs modèles murins. D’autres études pour caractériser ces dysfonctions sont nécessaires avant de mener à bien un essai randomisé évaluant l’injection thérapeutique de HDL au cours du sepsis chez l’homme.

  • Titre traduit

    Functional and structural evaluation of plasmatic HDL during inflammatory states


  • Résumé

    Context: the main function of HDLs is the reverse transport of cholesterol from the tissues back to the liver, thus conferring a cardiovascular protective role. HDL also DISPLAY other endothelioprotective properties, in particular anti-inflammatory, antioxidant, anti-apoptotic, anti-infectious and antithrombotic effects. During certain states of chronic inflammation, such as atherosclerosis, changes in HDL function and structure have been previously described, which can have negative consequences on morbidity and mortality. The objective of this thesis was to investigate the structural and concentration changes occurring in human sepsis a model of exacerbated acute inflammation. In addition, we tested the effects of injecting human reconstituted HDLs in several experimental sepsis models. Results: first part, by comparing two exacerbated inflammatory conditions, we showed that the plasma HDL concentration was drastically decreased in patients at the acute phase of sepsis while it was not modified in polytrauma patients. A second part focused on comparing patients in septic shock and non-septic ICU patients. We confirmed these differences in HDL concentration. In addition, septic patients had more large HDL particles compared to control patients who had more small functional particles. A kinetic study of HDL concentration in 205 septic ICU patients showed a drastic decrease at the acute phase and then an increase at patient's recovery without returning to the basal concentrations observed before the hospitalization. HDL concentration was associated with certain morbidity criteria (SOFA score, days alive without mechanical ventilation), but no link to mortality was found in this work. A proteomic analysis of plasma from septic patients found a drastic decrease in many apolipoproteins compared to plasma from non-septic patients. Finally, the injection of human reconstituted HDLs in three mouse models of sepsis showed a decrease in mortality, as well as a decrease in many markers of inflammation and bacterial concentrations in both plasma and tissues. Conclusion: during sepsis, there are both quantitative and qualitative modifications of HDLs with a significant decrease in their concentrations, but also increased particle size and changes in the composition of these particles. The quantitative aspect alone does not seem sufficient to predict patient outcomes; evaluation of HDL dysfunction could represent a better biomarker. In addition, injection of functional HDL has proven its effectiveness in several mouce models. Further studies to characterize these dysfunctions are needed before completing a randomized trial evaluating therapeutic injection of HDL during sepsis in patients.


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