Dépôt chimique en phase vapeur de silice amorphe en tant que revêtement barrière pour flacons pharmaceutiques

Chemical vapor deposition of amorphous silica as barrier coatings for pharmaceutical vials

• Auteur / Autrice : Simon Ponton
• Direction : Constantin Vahlas, Brigitte Caussat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et Génie des Matériaux
• Date : Soutenance le 01/03/2019
• Etablissement(s) : Toulouse, INPT
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Inter-universitaire de Recherche et d’Ingénierie des Matériaux (Toulouse ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Schamm
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Constantin Vahlas, Brigitte Caussat, Yann Le Petitcorps, Raphael Boichot, Stéphanie Roualdes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yann Le Petitcorps, Raphael Boichot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation CFD

Dépôt chimique en phase vapeur

Silice

Mots clés libres

CVD

Silice amorphe

CFD

Revêtement barrière

CVD

Amorphous silica

CFD

Barrier coating

Résumé

L’élaboration de nouvelles solutions médicamenteuses par les laboratoires pharmaceutiques est intimement liée à la maitrise de leurs interactions avec la surface des emballages primaires en verre, afin d’assurer la préservation du principe actif. Sans cet effort, les instances de santé américaine (FDA) et européenne (EMA) ont révélé dès 2007, des altérations irréversibles du médicament et du contenant. Les conséquences sont catastrophiques, les molécules contenues dans le flacon sont dénaturées et deviennent inefficaces, et la surface du verre se délamine en générant des particules insolubles de taille micrométrique en solution. Cette thèse concerne l’étude de revêtements de silice amorphe susceptibles d’être appliqués sur la surface interne de flacons pharmaceutiques pour limiter leur réactivité avec le contenu. Les revêtements ont été élaborés par dépôt chimique en phase gazeuse (CVD), à partir de tétraethylorthosilicate (TEOS) et dioxygène à pression subatmosphérique, entre 350 et 570 °C. Le procédé permet le contrôle des vitesses de dépôt dans la géométrie 3D du flacon, tout en offrant une fenêtre de températures de traitement compatible avec sa tenue mécanique. Une approche pluridisciplinaire qui combine science des matériaux et génie des procédés est mise en œuvre, dans le but de maîtriser les propriétés physico-chimiques et fonctionnelles du revêtement et du procédé d’élaboration. Des dépôts sur substrats plans ont permis d’effectuer une étude croisée de la structure, de la composition et de la densité du film, mettant en œuvre les spectrométries FTIR et ellipsométrique et des techniques d’analyse par faisceau d’ions. Des revêtements peu hydratés, peu poreux et légèrement sous-stœchiométriques en oxygène sont élaborés à 550 °C. Leur valeur de P-etch est 10 Å.s-1 traduisant une bonne résistance à l’érosion. Un modèle cinétique apparent est développé pour la simulation du procédé de dépôt. Il considère deux espèces intermédiaires, impliqués dans deux réactions homogènes et deux hétérogènes. Il reproduit la vitesse de dépôt et sa répartition sur la surface des substrats. Des revêtements de silice amorphe sont déposés dans des flacons en verre et le procédé est simulé numériquement. La prise de masse prédite par la simulation correspond à celle mesurée expérimentalement. Les flacons revêtus sont soumis à un essai de vieillissement hydrothermal lors d’un cycle de stérilisation pendant une heure à 121 °C et 1220 hPa en contact avec de l’eau ultra-pure, suivant la préconisation USP <660>. Ils présentent une excellente résistance hydrolytique, le revêtement empêché le relargage de substances minérales du verre au contact de l’eau. Ce travail ouvre la voie à l’élaboration, par un procédé industrialisable, de revêtements plus denses, susceptibles de remplir les exigences sévères de résistance à l’altération des solutions USP <1660>.

The development of new pharmaceutical solutions is intimately linked to the control of theirinteractions with the surface of the primary glass packaging, with the aim to ensure thepreservation of the active agent. Already in 2007, the American (FDA) and European (EMA) healthauthorities revealed irreversible alterations between the contained solution and the container. Theconsequences are catastrophic, since the contained active molecules are denatured and becomeineffective, and the surface of the glass delaminates and results in suspension of micrometricsized insoluble particles in the pharmaceutical solution. This thesis focuses on the development ofamorphous silica coatings likely to be applied on the inner surface of pharmaceutical vials to limittheir reactivity with the contained solution. The coatings were processed by chemical vapordeposition (CVD) from tetraethylorthosilicate (TEOS) and dioxygen at subatmospheric pressure,between 350 and 570 °C. The process allows control of the deposition rates in the 3D geometry ofthe vials and at the same time, it operates in a temperature window that is compatible with themechanical integrity of the vial. A multidisciplinary approach, combining materials science andprocess engineering is applied, in order to control the physicochemical and functional properties ofthe coating and its deposition process. Deposition on flat substrates allowed performing a crosslinked investigation of the structure, the composition and the density of the films by FTIR andellipsometric spectroscopies and ion beam analysis techniques. Poorly hydrated, non-porous andslightly lower than SiO2 stoichiometry coatings were processed at 550 °C. Their P-etch value is 10Å.s-1, indicating a good erosion resistance. An apparent kinetic model is developed for thesimulation of the deposition process. It considers two intermediate species, involved in twohomogeneous and two heterogeneous reactions. It reproduces the deposition rate and itsdistribution over the substrates surface. Amorphous silica coatings are deposited on the internalsurface of glass vials and the deposition process is numerically simulated. The simulation predictsa mass gain that corresponds to the one experimentally determined. The coated vials are filledwith ultra-pure water and are subjected to a hydrothermal aging test with a sterilization cycleduring one hour at 121°C and 1220 hPa according to the USP <660> recommendation. Theypresent an excellent hydrolytic resistance, corresponding to the resistance of the glass to therelease of soluble mineral substances into water. This work paves the way towards theprocessing, through an industrial transferrable process, of denser coatings which are expected tomeet severe specifications compatible with the USP <1660> recommendations