La maladie d’Alzheimer (MA) est définie comme une maladie neurodégénérative où des altérations synaptiques mènent à la perte neuronale parallèlement à des défauts de mémoire et d’apprentissage. Il est établi que les dysfonctions synaptiques observées dans la MA sont initiées par les formes oligomériques du peptide β-amyloïde (Aβ), un dérivé protéolytique de l’Amyloid Precursor Protein (APP). Cependant, le chemin qu’empreinte Aβ, selon son origine intra- ou extracellulaire, afin d’induire ces effets délétères et la façon dont ses effets sont maintenus et se propagent dans le cerveau restent encore à définir.Dans cette étude, nous avons utilisé plusieurs formes mutées de l’APP qui conduisent à des peptides Aβ avec des signatures moléculaires uniques, tel que : la mutation Swedish (K670M/N671L) (APPswe) qui augmentent la sécrétion (extracellulaire) d’Aβ; la mutation Osaka (E693Δ) (APPosa) qui cause une accumulation intraneuronale (intracellulaire) d’Aβ; ainsi que la mutation Icelandic (A673T) (APPice) qui a été établi comme diminuant la production d’Aβ et protégeant contre la MA. Ces formes mutées d’APP ont été surexprimées dans des cultures de neurones corticaux murins et on permit : i) d’étudier la morphologie et fonction des épines dendritiques, l’élément post-synaptique, par microscopie confocale; ii) de tenter de mieux comprendre comment la pathologie se développe et se propage dans le cerveau et iii) d’identifier un nouveau partenaire d’intéraction avec l’Aβ faisant la lumière sur un possible rôle physiologique de ce peptide dans les neurones.Nous montrons qu’une accumulation pathologique d’Aβ, due à la surexpression d’APPwt, APPswe et APPosa mais pas APPice, induit une diminution significative de la densité synaptique particulièrement celle des épines les plus fonctionnelles, dites « mushroom ». Ses épines mushroom restantes présentent également une augmentation significative de leur volume et il semblerait que l’Aβ intracellulaire soit suffisant pour induire ses effets. Ses épines mushroom élargies présentent également une plasticité structurale altérée puisqu’elles n’ont pas augmenté d’avantage de volume à la suite d’une activation synaptique. Il semblerait que ceci soit la résultante d’un défaut de la dynamique activité-dépendante du cytosquelette d’actine dans les épines. Ces altérations de la morphologie, structure et plasticité synaptique serait dû à une intéraction, nouvellement identifiée, de l’Aβ avec l’actine et pourrait faire lumière sur un possible rôle physiologique de l’Aβ dans la plasticité synaptique activité-dépendante. De plus, nous montrons que le clivage amyloïde de l’APP est aussi activité-dépendant et que la séquence du peptide Aβ généré est aussi importante, dans l’induction de la synaptotoxicité, que sa concentration. En effet, car nous montrons que des concentrations pathologiques du peptide Aβice n’engendrent pas de perte ou de gonflement des épines mushroom. Enfin, nous mettons en lumière que l’Aβ sécrété dans le milieu extracellulaire affecte, non seulement le neurone sécrétant lui-même, mais aussi la densité synaptique des neurones sains avoisinant (qui ne surexpriment pas d’APP) d’une manière APP-dépendante, rappelant un mécanisme de propagation du type prion. L’ensemble de ces données démontrent que le clivage protéolytique de l’APP et la production d’Aβ qui en découle est un processus finement accordé, impliqué dans le remodelage de l’actine dans la plasticité synaptique activité-dépendante et ouvre de nouvelles voies pour le développement de stratégies thérapeutiques contre la MA.