Stratégie de prévention de la maladie d'Alzheimer : Étude du rôle de la vitamine A

Prevention of Alzheimer's disease : the role of vitamin A.

• Auteur / Autrice : Essi Fanny Biyong
• Direction : Véronique Pallet, Frédéric Calon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université Laval (Québec, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Enderlin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Pallet, Frédéric Calon, Valérie Enderlin, Wojciech Krezel, Laurent Givalois, Stéphanie Dudonné
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Enderlin, Wojciech Krezel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vitamine A

Prévention

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Vitamine A

Acide rétinoïque

Vieillissement

Prévention

Nutrition

Alzheimer's disease

Vitamin A

Retinoic acid

Aging

Prevention

Nutrition

Résumé

La vitamine A (VA), ou rétinol, est une molécule essentielle au maintien des processus neurobiologiques de la mémoire tout au long de la vie. Dans le cerveau, le rétinol est métabolisé en acide rétinoïque (AR), le métabolite actif de la VA, qui se lie alors à ses récepteurs, membres de la superfamille des récepteurs nucléaires, et le complexe ainsi formé active la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans la mémoire.Des données obtenues chez l’Homme et l’animal plaident en faveur d’un affaissement de la voie de signalisation de l’AR survenant au cours du vieillissement, associé à des perturbations mnésiques. Par ailleurs, la diminution de l’activité de la signalisation de l’ar a également été associé à l’accumulation dans le cerveau de peptides amyloïdes-β (Aβ). Or, l’accumulation de ces peptides et l’hyperphosphorylation anormale de la protéine tau sont les deux lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA associe des troubles cognitifs importants, de mémoire principalement, conduisant inexorablement à la perte d’autonomie des malades. Son étiologie est encore mal connue, mais son facteur de risque majeur est l’âge avancé. Ainsi, nous avons formulé l’hypothèse qu'une diminution de l’activité de la signalisation de l’AR dans le cerveau au cours du vieillissement favorise le développement des lésions caractéristiques de la MA, et contribue au développement de la maladie.L’objectif de cette thèse était d’évaluer si une supplémentation nutritionnelle en VA au cours du vieillissement, en maintenant une activité optimale de sa signalisation cérébrale, pouvait prévenir la mise en place des lésions caractéristiques de la MA chez deux modèles complémentaires. Le premier modèle murin (injection intra-cérébro-ventriculaire aiguë de peptides amyloïdes) développe une neurotoxicité induite par le peptide Aβ25-35 et est mis en œuvre rapidement (semaines). Le second modèle est la souris 3xTg-AD, qui exprime les transgènes responsables du développement progressif de la neuropathologie de type Alzheimer au cours du vieillissement (mois).Chez les deux modèles, la supplémentation en VA a permis de préserver la mémoire spatiale à court-terme dépendante de l’hippocampe. Chez le modèle Aβ25-35, les mécanismes sous-jacents n’ont pas pu être déterminés de façon univoque. Cependant, ils impliquent une augmentation de la production d’AR dans l’hippocampe par la supplémentation. Chez le modèle de souris 3xTg-AD, l’effet protecteur de la VA s'accompagne d’une diminution de la production de peptides Aβ dans l’hippocampe, ainsi que de la diminution de la phosphorylation de tau chez les mâles uniquement. Chez les femelles, l’apport de VA n’a pas eu de conséquence sur la phosphorylation de tau, mais a accentué leur production de peptides Aβ, qui était déjà initialement plus prononcée que chez les mâles. Cependant, l’expression hippocampique des récepteurs de l’AR, qui témoignent de l’activité de sa voie de signalisation, variait négativement avec la quantité de peptides Aβ chez les deux sexes, mais de façon plus marquée chez les mâles. Ainsi, la baisse d’activité de la signalisation de l’AR serait aussi néfaste pour les femelles que les mâles. Toutefois, le régime enrichi en VA s’est avéré inefficace pour prévenir les lésions caractéristiques de la MA, voire délétère chez les femelles.Ainsi, nos travaux renforcent l’idée que le maintien d’un bon statut en VA, par voie nutritionnelle, au cours du vieillissement, est une stratégie de prévention de la MA à considérer chez les hommes. Cependant, pour les femmes, une autre stratégie plus efficace que l’intervention nutritionnelle devrait être envisagée.Enfin, ces résultats confirment l’intérêt de poursuivre les liens entre vitamine A et MA soulignent la nécessité d’encourager l’étude des effets du sexe dans les investigations précliniques portant sur la MA, sachant de plus que cette maladie affecte plus de femmes que d’hommes.

Vitamin A (VA), or retinol, is an essential molecule for the maintenance of the neurobiological processes underlying memory formation throughout life. In the brain, retinol is turned into retinoic acid (RA), the active metabolite of VA, which binds to its receptors belonging to the nuclear receptor superfamily, leading to the transcription of target genes involved in memory processes.Data obtained in humans and animals suggest that a decrease of RA signaling activity occurs during aging and is associated to cognitive impairments. Furthermore, the decrease of RA signaling activity has been associated to the accumulation of β-amyloid peptides (Aβ) in the brain. The accumulation of these peptides and the abnormal hyperphosphorylation of tau are the two histopathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD). AD involves significant cognitive dysfunction, including memory loss, leading ultimately to the loss of self-reliance of people affected by the disease. Its etiology is still misunderstood, but the major risk factor for developing AD is advancing age. Thus, we formulated the hypothesis that the age-related reduction of RA signaling activity in the brain favors the development of the neuropathology characterizing AD, contributing to the development of the disease.The goal of this thesis was to evaluate whether a dietary VA supplementation during aging, providing an optimal VA signaling activity in the brain, could prevent the onset of the lesions characterizing AD in two complementary mouse models of the disease. The first model (intra-cerebro-ventricular acute injection of amyloid peptides) develops a neurotoxicity induced by the Aβ25-35 peptide and is rapid to set up (weeks). The second model is the 3xTg-AD mouse which expresses the transgenes allowing the progressive development during aging (months) of Alzheimer-type neuropathology in the brain.In both models, VA supplementation succeeded to preserve their hippocampus-dependent short-term spatial memory. In the Aβ model, the mechanisms underlying this beneficial effect could not be precisely determined. However, they involve an increase of hippocampal production of RA induced by VA supplementation. In the 3xTg-AD mouse model, the protective effect of VA was accompanied by a decrease in the production of Aβ peptides and in the phosphorylation of tau in the hippocampus of males only. In females, VA-enriched diet had no effect on tau phosphorylation but exacerbated their Aβ peptide production which was initially already higher than the one of males. However, the hippocampal expression of RA receptors, giving evidence for its signaling activity, varied negatively with the amount of amyloid peptides in both sexes, but in a strongest manner in males. Thus, a reduction of RA signaling activity is equally deleterious for females and males. However, VA-enriched diet was inefficient in preventing Alzheimer’s neuropathology females and even deleterious.Altogether, our results reinforce the idea that keeping an adequate VA status up by nutritional means during aging is a strategy to consider for the prevention of AD in males. However, another strategy, more efficient, should be considered for women.Finally, our results confirm the relevance of investigating the links between VA and AD and should encourage preclinical research to take into account the effects of sex in the investigations regarding AD, especially knowing that this disease is preferentially affecting women.