Activité hippocampique associée aux stimuli sociaux chez la souris Shank3 modèle des Troubles du Spectre Autistique.

Hippocampal activity related to social stimuli in a mouse model of autism.

• Auteur / Autrice : Loïc Bordes
• Direction : Yoon Lee Cho
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 02/04/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Mulle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yoon Lee Cho
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Save, Elodie Ey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcription génétique

Hippocampe (anatomie)

Troubles du spectre de l'autisme

Mots clés libres

Hippocampe

Shank3

Troubles du Spectre Autistique

Cellules de lieu

Hippocampus

Shank3

Autism Spectrum Disorders

Place cells

Résumé

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un ensemble répandu de désordres neurodéveloppementaux qui touche environ 1% de la population. Les symptômes principaux présentés par les patients sont des déficits moyens à sévères de l’interaction sociale, des centres d’intérêt limités, des comportements stéréotypés et répétitifs, parfois accompagnés de déficiences intellectuelles et/ou cognitives. Des progrès récents en génétique humaine ont permis d’identifier de nombreux gènes de susceptibilité ; dont un grand nombre joue un rôle au sein des synapses. La délétion et des mutations de novo du gène SHANK3 ont été associées à des formes sévères de TSA chez l’homme. Cependant, les conséquences fonctionnelles de ces mutations sur les perturbations comportementales restent largement inexpliquées. Les souris porteuses d’une délétion de l’exon 21 de SHANK3 (Shank3(ΔC/ΔC)) présentent des déficits de comportement social ainsi que des altérations neurophysiologiques telles que des anomalies synaptiques. Ces phénomènes ont lieu en particulier dans l’hippocampe, siège d’une neuroplasticité intense durant le développement, et pendant les phases d’apprentissage et de mémorisation. De manière intéressante, la vulnérabilité de l’hippocampe a été mise en lumière comme facteur clé dans les TSA. De plus, il semble que cette structure joue un rôle dans la mémoire sociale. Pourtant, le lien fonctionnel entre les altérations de la structure des synapses et les déficits de comportement social dans les TSA reste à élucider. En particulier, la possibilité que l’hippocampe, plus connu pour son rôle dans la navigation spatiale (i.e. l’activité des « cellules de lieu » qui créent des cartes spatiales) et la mémoire épisodique, traite également des informations sociales n’est pas parfaitement tranchée. Nous avons par conséquent examiné (i) si et comment les cellules de lieu de l’hippocampe de souris sauvages peuvent répondre à des stimuli sociaux durant différences expériences d’interaction avec des congénères, et (ii) dans quelle mesure l’activité des cellules de lieu est altérée dans les souris Shank3(ΔC/ΔC). Nos données démontrent que l’activité des cellules de lieu de souris sauvages peut être significativement modulée par la présence de congénères dans un environnement proche. En particulier, des cellules de lieu présentent un remapping global quand la souris est exposée à un nouvel animal présenté dans une partie fixe de l’environnement. Ce phénomène est présent à la fois chez les souris sauvages et Shank3(ΔC/ΔC). Cependant, certains processus observés sont significativement modifiées chez les souris dépourvues de protéine Shank3. Ces données montrent que l’hippocampe peut jouer un rôle dans la représentation des expériences vécues en associant des informations spatiales, contextuelles, et sociales. D’autre part, ces processus peuvent être au moins en partie altérés dans notre modèle de TSA et pourraient illustrer une forme d’inflexibilité cognitive. La délétion du gène SHANK3 a également provoqué des changements significatifs de l’activité de réseau et dans l'équilibre entre excitation et inhibition ainsi qu’une perturbation de comportements fondamentaux tels que le sommeil. Ceci suggère l'importance de ses rôles physiologiques dans les phénotypes associés aux TSA.

Autism Spectrum Disorders (ASD) form a widespread neurodevelopmental disease affecting about 1% of the population. Core symptoms displayed by patients are medium to severe deficits in social interaction, limited center of interest, repetitive behavior as well as intellectual and/or cognitive deficiencies. Recent progress in human genetics enabled the identification of several susceptibility genes; many of them share common and prominent roles in the synapse. Deletion and de novo mutations of the SHANK3 gene have been associated in humans with severe forms of ASD, yet, the functional consequences of these mutations on behavioral disturbances remain largely unexplained. Mice carrying SHANK3 exon-21 deletion (Shank3(ΔC/ΔC)) display social deficits and significant neurophysiological alterations such as synaptic abnormalities, in particular in the hippocampus, a place of intense neuroplasticity during development and learning and memory process. Interestingly, even though hippocampal vulnerability has been recently highlighted as a key factor in ASD, and given its suggested role in social memory, the functional link between synaptic structural alterations and (social) behavioral impairments in ASD has not yet been elucidated. It is even unclear whether and how the Hippocampus, best known for its critical role in spatial navigation (e.g. “place cell” activity creating spatial maps) and episodic memory, can also process social information. Hence, we examined if and how hippocampal place cells in normal mice respond to social stimuli during different social experiments, and the extent to which place cell firings are altered in Shank3(ΔC/ΔC) mice. Our data demonstrate that hippocampal place cell activity of wild-type animals can be significantly modulated by the presence of congeners in the nearby environment. Notably, place cells display global remapping when the mouse is exposed to a novel animal in a blocked/fixed location in both wild-type and Shank3(ΔC/ΔC) mice. However, some of the processes observed were significantly modified in mice lacking Shank3. These elements show that the hippocampus may play a crucial role in the creation of meaningful representations of experiences, associating spatial, contextual and social information, and these processes might be altered in ASD, possibly leading to cognitive inflexibility. The SHANK3 gene deletion also produced significant changes in network behavior, excitation/inhibition balance in addition to fundamental behaviors such as sleep, suggesting the importance of its physiological roles in ASD-associated phenotypes.