Thèse soutenue

Rôle du facteur de transcription circadien Krüppel-Like Factor 10 (KLF 10) dans le développement des complications hépatiques de l’obésité
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Auteur / Autrice : Pierre Leclère
Direction : Michèle TeboulPhilippe Gual
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 02/12/2019
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Institut de biologie Valrose - Institut de Biologie Valrose / IBV - Centre méditerranéen de médecine moléculaire / C3M
Jury : Président / Présidente : Frédéric Bost
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Bost, Francis Lévi, Michel Samson, Fabienne Guillaumond
Rapporteurs / Rapporteuses : Francis Lévi, Michel Samson

Résumé

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Les maladies chroniques du foie associées à l’obésité (NAFLD, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) sont un problème de santé publique mondial. Ces complications sont l’évolution d’un foie sain vers la stéatose hépatique (accumulation de lipides dans les hépatocytes) puis vers la stéatohépatite (NASH) caractérisée par une importante inflammation et une souffrance hépatocytaire. Ce stade peut ensuite évoluer vers des complications plus sévères telles que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la transition stéatose/NASH constitue un enjeu majeur pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.L’horloge circadienne coordonne la plupart des fonctions physiologiques, dont les fonctions hépatiques au cours du cycle jour/nuit. Elle est composée d’une horloge centrale située dans les noyaux supra-chiasmatiques de l’hypothalamus et d’horloges périphériques dans toutes les autres cellules de l’organisme. Les altérations de l’horloge circadienne associées à des changements du mode de vie (travail en heure décalées, jet lags chroniques, prises alimentaires irrégulières, composition des régimes alimentaires, etc.), constituent des facteurs de risque pour le développement de nombreuses pathologies dont le syndrome métabolique. De nombreux et récents éléments laissent présumer que l’altération de l’horloge circadienne jouerait un rôle important dans la pathogenèse des NAFLD. Le facteur de transcription Krüppel like Factor 10 (Klf10) est directement régulé par l’horloge circadienne dans le foie où il régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans homéostasie glucido-lipidique. KLF10 joue également un rôle dans la régulation de réponses inflammatoires chroniques ainsi que de la mort et de la prolifération cellulaire. Ces données nous ont donc conduits à étudier l’implication du cycle circadien et de KLF10 sur le développement des complications hépatiques. Nos travaux ont permis de mettre en évidence que la stéatose et l’inflammation hépatiques suivent un rythme circadien à la différence de la souffrance hépatique dans un modèle murin de stéatohépatite (régime déficient en méthionine et choline (MCD)). Cela est associé à des altérations de l’oscillation des gènes horloges dans le foie mais aussi le rein, pouvant suggérer une modification généralisée du système circadien dans ce modèle. De plus, l’expression hépatique de Klf10 perd sa rythmicité avec le développement des complications hépatiques. L’absence de Klf10 chez la souris est associée à une forte augmentation de la souffrance hépatique sans impacter le développement de la stéatose et l’inflammation sous régime MCD. Nous avons montré que l’expression hépatique de Fsp27 gagne de la rythmicité sous régime MCD, augmente avec la sévérité des NAFLDs, favorise la souffrance hépatocytaire, et que ce gène est surexprimé chez les souris déficientes pour Klf10 sous régime MCD. Le rôle protecteur de KLF10 semble spécifique des hépatocytes car les souris déficientes pour Klf10 dans les hépatocytes présentent aussi une cytolyse hépatocellulaire (ALAT) accrue. De plus, la diminution de l’expression de Klf10 dans les hépatocytes primaires de souris diminue la viabilité cellulaire et augmente l’activation de la caspase 3 et de l’apoptose en réponse au TNFα. Enfin, l’expression hépatique de KLF10 corrèle avec les marqueurs circulants de la souffrance hépatique (ALAT) et de la mort hépatocytaire (kératine 18) chez les patients obèses. Nos données chez la souris, in vitro, et chez l’Homme indiquent que le développement des complications hépatiques pourrait suivre un rythme circadien et que KLF10 a des propriétés hépato-protectrices qui pourraient atténuer le développement des NAFLD.