Fas (CD195/TNFRSF6) est une protéine transmembranaire appartenant à la superfamille des tumor necrosis factor receptor (TNFR). Même si la signalisation induite par ce récepteur suite à la liaison avec son ligand FasL (CD178/TNFSF6), a surtout été étudiée dans un contexte de mort cellulaire, on sait à présent qu’elle conduit aussi, notamment dans un contexte cancéreux, à la survie de la cellule en induisant sa prolifération ou sa migration. L’équipe du Dr. AO Hueber s’efforce depuis plusieurs années de disséquer les mécanismes moléculaires sous tendant la versatilité de ce récepteur. En effet, comprendre le contrôle des signaux émis par Fas dans le contexte de l’équilibre de la décision mort/vie de la cellule, est crucial pour le développement de stratégies thérapeutiques anti cancéreuses et notamment pour le cancer colorectal, qui est la troisième cause la plus courante de cancer dans le monde et au 2ème rang des décès par cancer.S’il était connu que les cellules intestinales, en perpétuel renouvellement, mourraient suite à la perte des contact cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire, le rôle possible des jonctions intercellulaires et de la polarité cellulaire dans le contrôle de la signalisation du récepteur de mort Fas avait été jusqu’à présent largement inexploré. L’objectif principal de mon sujet de doctorat a été d’étudier le rôle des jonctions adhérentes et de la polarité cellulaire dans la modulation de la mort cellulaire induite par FasL dans des cellules épithéliales de côlon. Nous avons pu démontrer que l’établissement de la polarité cellulaire et la formation de jonctions adhérentes contrôlaient la signalisation pro-apoptotique du récepteur Fas en montrant que : (i) le récepteur Fas se concentrent avec l’E-cadhérine aux jonctions intercellulaires ; (ii) l’association Fas-cadhérine protège les cellules de la mort cellulaire induite par Fas. Une approche protéomique nous a permis d’identifier plusieurs nouveaux partenaires interagissent avec un site d’interaction à domaine PDZ localisé dans la partie C-terminale du récepteur. Parmi ceux-ci se trouve la molécule de polarité/échafaudage Dlg1. Nous avons démontré que Dlg1 interagit directement avec Fas et réduit la formation du complexe de mort suite à l’engagement avec le ligand, ce qui constitue un mécanisme supplémentaire de protection contre la mort cellulaire. L’ensemble de ces résultats nous ont conduit à proposer que le complexe Fas-cadherin-Dlg1 en contrôlant l’inhibition de la mort cellulaire induite par Fas non seulement participer à l’homéostasie épithéliale en protégeant l’épithélium de l’apoptose mais également participer à l’élimination des cellules endommagée non-polarisées freinant ainsi le développement de cellules cancéreuses. Dans la deuxième partie de mon doctorat, j’ai étudié le rôle de plusieurs partenaires de Fas identifiés dans notre analyse protéomique, et notamment de l’E3 ubiquitine ligase LNX2. J’ai pu montrer que (i) LNX2 se liait directement à Fas (ii) induisait la dégradation du récepteur activé par son ligand au niveau des lysosomes, conduisant à une inhibition des signaux de mort. L’ensemble de ces résultats suggèrent que LNX2 protège les cellules épithéliales coliques de la mort cellulaire induite par FasL. La protéine LNX2 étant surexprimée dans le cancer du côlon, le mécanisme d’action de LNX2 identifie sur la signalisation Fas pourrait expliquer la résistance des cellules cancéreuses du côlon à la mort par Fas.