Thèse soutenue

Impact de l’acétoacétate sur la biologie des macrophages humains : analyse phénotypique et métabolique
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Auteur / Autrice : Clément Adam
Direction : Pascale Jeannin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 18/12/2019
Etablissement(s) : Angers
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
Laboratoire : Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers / CRCINA
Jury : Président / Présidente : Alain Morel
Examinateurs / Examinatrices : Valérie Gouilleux-Gruart, Naïg Gueguen
Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Morel, Johan Garaude

Résumé

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En cas d’inflammation ou de lésion, les macrophages doivent s’adapter et fonctionner dans un environnement hostile, par exemple acide. En effet, une production excessive et une accumulation locale d'acide lactique caractérise le processus inflammatoire et les lésions tissulaires. Actuellement, l'adaptation métabolique des monocytes et des macrophages humains à l'acidose et la nature des facteurs leur permettant d’acquérir un profil réparateur sont méconnus. Nous montrons dans cette étude que les monocytes différenciés in vitro en macrophages en présence du corps cétonique acétoacétate présentent une augmentation de la phosphorylation oxydative associée à l’acquisition d’un profil réparateur prononcé. De plus, des corps cétoniques et l'acétoacétate accélèrent la vitesse de cicatrisation dans modèle in vivo de cicatrisation. D’un point de vue mécanistique, les monocytes différenciés en acidose lactique accumulent des mitochondries dépolarisées et présentent des signes de mitophagie ainsi qu’une importante réduction de l'absorption des nutriments rendant leur survie dépendante de l’autophagie. De manière intéressante, l'acétoacétate prévient les conséquences du stress acide (maintien de l'intégrité et de la fonction mitochondriale), permettant aux cellules de survivre sans avoir recours à l'autophagie. L'acétoacétate apparaît donc comme un métabolite unique pour améliorer la tolérance des cellules et des tissus aux dommages induits par l'acidose et un facteur local favorisant la génération de macrophages présentant un profil réparateur.