Rôle du canal TRPM7 dans la prolifération des cellules stellaires pancréatiques humaines activées

TRPM7 channel is involved in human activated pancreatic stellate cells proliferation

• Auteur / Autrice : Thibaut Lefebvre
• Direction : Mathieu Gautier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé. Physiopathologie humaine
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiologie cellulaire et moléculaire (Amiens)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Van Seuningen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Gautier, Bertrand Brassart, Marie Potier-Cartereau, Isabelle Duthille-Dhennin, Christophe Vandier, Halima Ouadid-Ahidouch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Brassart, Marie Potier-Cartereau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines p53

Cancer

Pancréas

Micro-environnement tumoral

Canaux ioniques

Mots clés libres

Adenocarcinome pancréatique

PI3K/AKT

Cellule stellaire pancréatique

TRPM7

Cell proliferation

Ion channels

Résumé

L'expression et/ou l'activation des canaux ioniques, protéines transmembranaires qui contrôlent de nombreuses fonctions cellulaires, sont altérées dans le cancer. Nous avons déjà montré l'implication des canaux TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin-related 7) dans la migration et l'invasion des cellules d’ACP (Rybarczyk et al. 2012 et 2017). Par contre, son expression et son rôle dans les cellules stellaires pancréatiques sont inconnus. Au cours de ce travail nous avons démontré que le canal TRPM7 est impliqué dans la prolifération et le maintien de l'homéostasie magnésique dans les CSP. Le canal régule la prolifération cellulaire par l'activation magnésium dépendante de la voie PI3K/AKT permettant la répression de P53 et GSK3, la synthèse de CDK2 et PCNA, et la transition G1-S du cycle cellulaire. Nous avons également démontré que le canal TRPM7 régule l'expression de l'α-SMA, principal marqueur d'activation des CSP, en modulant l'activation de la voie ERK de façon dépendante du magnésium. Enfin nos résultats indiquent que l'expression du canal TRPM7 varie en fonction du niveau d'activation des CSP. L'ensemble de nos résultats suggèrent que le canal TRPM7 pourrait constituer un biomarqueur important concernant l'activation et la prolifération des CSP

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers with a 5 years survival rate under 5%. PDAC development and aggressivness involve pancreatic stellate cells (PSC) activation occurring during desmoplasia. PSC activation induces α-SMA expression, increases proliferative capacities of the CSP, and leads to cancer growth and metastasis. Ion channels are involved in many cellular mechanisms including cell migration, invasion and proliferation. We previously described the role of TRPM7 in PDAC cell invasion and migration (Rybarczyk et al. 2012 and 2017) but its role in PSC remains unknown. Here we show that TRPM7 is involved in magnesium homeostasis and PSC cell proliferation throughPI3K/AKT pathway activation by magnesium. TRPM7 mediated magnesium entry inducing PI3K/AKT pathway activation and leading to P53 and GSK3 inhibition, and CDK2 and PCNA upregulation inducing G1 to S transition. Our results show that TRPM7 is also involved in α-SMA expression by regulating ERK activation in a magnesium dependent manner. PSC activation also regulates TRPM7 expression. Taking together our results show TRPM7 as a potential biomarker for CSP activation and proliferation in PDAC