Thèse soutenue

Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques
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Auteur / Autrice : Ana Victoria Gutierrez Peraza
Direction : Michel DrancourtLaurent Kremer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Maladies infectieuses
Date : Soutenance le 22/11/2019
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Méditerranée Infection - Institut hospitalo-universitaire de Marseille en maladies infectieuses - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Florence Fenollar
Examinateurs / Examinatrices : Florence Fenollar, Caroline Demangel, Jean-Philippe Lavigne
Rapporteurs / Rapporteuses : Caroline Demangel, Jean-Philippe Lavigne

Résumé

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Mycobacterium abscessus (MAB), une mycobactérie associée à une multirésistance aux antibiotiques, est responsable d'infections pulmonaires, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. La protéine membranaire mycobactérienne large (MmpL) est une famille de pompes d’efflux (PE) à substrats multiples impliquées dans la biosynthèse de la paroi cellulaire et la résistance aux antibiotiques. Le complexe MmpSL4ab intervient dans la biosynthèse/transport des glycopeptidolipides (GPL) à travers la membrane plasmique. MAB affiche des morphotypes lisses (S) ou rugueux (R), caractérisés par la présence ou non de GPL, respectivement.La thèse portait sur l’apport de MmpL dans la transition S-à-R et sur les mécanismes de résistance à antibiotiques chez MAB. Nous avons développé des outils génétiques pour générer facilement des mutants, basés sur des événements de recombinaison homologue simple et double. Nous avons ensuite décrit l'hétérogénéité S/R de plusieurs isolats cliniques issus de deux patients atteints de mucoviscidose et co-infectés par les deux variants. Nous avons ensuite élucidé les mécanismes de résistance aux analogues du thiacétazone qui impliquent le régulateur de transcription TetR (MAB_4384) dans la régulation du MmpSL5. Nous avons également montré que les mutations du régulateur de transcription TetR, MAB_2299c, étaient associées à la surexpression de deux systèmes de PE, qui toutes deux contribuent dans la résistance intrinsèque à la clofazimine et à la bédaquiline.Globalement, ces résultats élargissent nos connaissances sur les mécanismes de régulation de la famille des protéines MmpL et sur un nouveau mécanisme de résistance aux médicaments dans MAB.