Evaluation métabolomique du blocage réitéré de la thyroïde par l'iode en situation d'accident nucléaire : application chez le rat, étude BPL chez le chien

Metabolomic evaluation of repeated iodine thyroid blockade in condition of nuclear accident : application in rats, GLP study in dogs

• Auteur / Autrice : Clément Rosique
• Direction : Jean-Charles Martin, Maâmar Souidi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 25/06/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en cardiovasculaire et nutrition (C2VN) - Agence nationale de la recherche (France)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Guillou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hervé Guillou, Bruno Le Bizec, Bernard Le Guen, Frédérique Courant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Le Bizec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectrométrie de masse

Métabolomique

Glande thyroide

Iodure de potassium

Risques pour la santé

Accidents -- Prévention

Mots clés libres

Accident nucléaire

Risque sanitaire

Iodure de potassium

Blocage réitéré

Thyroïde

Métabolomique

Spectrométrie de masse

Effets secondaires

Nuclear accident

Health risk

Potassium iodide

Repeated blockage

Thyroid

Metabolomics

Mass spectrometry

Side effects

Résumé

En cas d’un accident nucléaire, les iodes radioactifs rejetés peuvent causer des cancers de la thyroïde. Pour la protéger, la prise d’une dose unique de KI est indiquée mais cette mesure est limitée en cas de rejets prolongés. Un blocage réitéré de la thyroïde est alors nécessaire mais les effets secondaires sont inconnus. Nous avons utilisé l’approche métabolomique afin d’explorer les effets d’une posologie du KI de 1 mg/kg/j pendant 8 jours sur le rat Wistar et de 20, 40 ou 60 mg/kg/j pendant 28 jours sur le chien Beagle adulte dans le cadre d’études BPL. Chez le rat adulte, des changements métaboliques ont persistés 1 mois après la fin du traitement dans la thyroïde (métabolismes de la tyrosine et des catécholamines) et dans le plasma et l’urine (marqueurs de la réponse au stress oxydant et à l’inflammation). Sans changement des taux T4 et T3, la réponse mesurée ne semble pas de nature pathologique mais pourrait révéler un état homéostatique modifié: l’allostasie. Chez le rat in utero traité au KI, il a été observé des déclins de performance à des tests neurologiques associés à des perturbations métaboliques (métabolismes des acides aminés et de la tyrosine) et lipidiques (lipides à DHA et lipides impliqués dans la signalisation cellulaire) dans le cortex moteur. Seule une partie de ces modifications est attribuable à la modification ténue des taux de TSH et T4 (jeune rat mâle uniquement). Ainsi, la prise réitérée de KI chez la mère enceinte pour protéger le fœtus n’est pas sûre et une nouvelle posologie doit être considérée. Chez le chien, la NOAEL fixée à 20 mg/kg est accompagnée de dérégulations métaboliques non pathologiques comme pour le rat adulte.

In the event of a nuclear accident, releases of radioactive iodine can cause thyroid cancer. To protect the thyroid, a single dose of KI is indicated, but this measure is limited in the case of prolonged releases. Then, a repeated blockage of the thyroid is needed but it side effects are unknown. We used the metabolomic approach to investigate the effects of a 1 mg/kg/day dosage for 8 days on the Wistar rat and a 20, 40 or 60 mg/ kg/day dosage for 28 days on adult Beagle dog in GLP studies. In adult rats, metabolic changes persisted 1 month after treatment in the thyroid (tyrosine and catecholamines metabolisms) and in plasma and urine (markers of oxidative stress response and inflammation). Since no clear clinical signs have been observed (no change in T4 and T3 levels), the metabolic response could reveal a modified and non-pathological homeostatic state: allostasis. In the in utero rats treated with KI, it was observed a performance decline of neurological performance tests associated with metabolic (amino acid metabolism and tyrosine metabolism) and lipid (DHA lipid and lipid involved in cell signaling) perturbations in the motor cortex. Only a part of these changes is attributable to the slight change in TSH and T4 levels (young male rat only). Thus, the repeated use of KI in the pregnant mother to protect the fetus is not safe and a new dosage should be considered. In dogs, the NOAEL set at 20 mg/kg is accompanied by non-pathological metabolic dysregulations as observed in the adult rat.