Relevance physiopathologique des productions cytokiniques dans la Leucémie Lymphoïde Chronique

par Maissa Mhibik

Thèse de doctorat en Sciences Vie Santé spécialité Biologie Cellulaire et Moléculaire

Sous la direction de Nadine Varin-Blank et de Denis Lesage.

Soutenue le 19-03-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) , en partenariat avec Université de Paris-Nord. UFR de santé, médecine et biologie humaine (laboratoire) .

Le président du jury était Valérie Lallemand Breitenbach.

Le jury était composé de Mikaël Roussel.

Les rapporteurs étaient Karen Leroy, Fabrice Gouilleux.

mots clés

• Il-10
• STAT3
• Régulation autocrine
• Survie cellulaire
• B régulateurs
• Leucémie lymphoïde chronique
• Lymphocytes B
• Cytokines

Résumé

Les lymphocytes B régulent la réponse immunitaire par la sécrétion de facteurs proinflammatoires ou immunosuppresseurs. Dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC),une sous-population de lymphocytes B CD5⁺ présente des propriétés immunosuppressives qui l’apparente aux lymphocytes B régulateurs notamment par la production d’IL-10. La survie des cellules leucémiques est, elle, associée à la réponse antigénique et à la production de cytokines dont l’IL-6. L’objectif de ce travail a été de caractériser dans la pathologie les populations produisant les cytokines pro-survie ou immunorégulatrices et d’analyser la relevance fonctionnelle de leur sécrétion. Nous avons identifié des sous-populations de cellules B leucémiques exprimant trois facteurs immunorégulateurs l’IL-10, le TGFβ1 et pour la première fois le facteur de transcription FOXP3, La proportion augmentée de cellules exprimant l’IL10 est associée à une diminution des cellules exprimant l’IL6. De manière importante, ce travail a identifié une boucle autocrine de stimulation de l’activité métabolique des cellules par l’IL10. La cytokine en se fixant à son récepteur permet l’activation des facteurs STAT3 et induit l’expression à la fois de protéines anti- apoptotiques de la famille Bcl2 mais surtout sa propre expression. Un blocage de cette boucle au niveau du récepteur à l’IL10 suspend l’avantage de survie des cellules tumorales. L’IL-6 ne déclenche pas ces mécanismes de maintien des cellules de LLC. Ce travail montre qu’en plus de son rôle sur les cellules du microenvironnement tumoral, l’IL-10 participe au maintien autocrine de la sous-population immunorégulatrice dans la LLC.

mots clés

• FOXP3
• Autocrine Regulation
• Cell Survival

Titre traduit

Cytokines Production Relevance in Chronic Lymphocytic Leukemia Physiopathology

Résumé

B cells produce pro-inflammatory or immunosuppressive factors to modulate the immuneresponse. In Chronic lymphocytic leukemia (CLL), a subset of the tumor lymphocytes produces IL10 and share immunoregulatory functions with regulatory B cells. CLL cell ssurvival is driven by antigenic response and pro-survival cytokines such as IL6. This project aimed at deciphering the cytokines profile of CLL subsets and analyzing their functional relevance. We identified immunoregulatory subsets producing IL-10, TGFβ1 and for the firsttime FOXP3. In patients, the increased proportion of cells expressing IL10 was correlated with decrease in IL6⁺ cells. Importantly we described an autocrine survival loop driven by IL10 in these cells. IL10 triggering led to STAT3 activation, induction of active pro-survival factors altogether with IL10 self-induction. Interrupting this loop with a blocking ab against IL10R prevented survival of the cells. IL6 did not manage such mechanisms. In conclusion,this work demonstrates that IL10 is an important mediator in CLL; the cytokine alters immune recognition of the tumor cells and sustains leukemic cells survival via the autocrine loop.