Cellules T régulatrices avec récepteur antigénique chimérique CD19SFv dans la prévention et le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique

CD19SFv-CAR regulatory T-cell prevent acute graft versus host disease and improve chronic graft versus host disease

• Auteur / Autrice : Michael Loschi
• Direction : Gérard Socié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 09/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire. Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Bruce Blazar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Socié, Bruce Blazar, Thomas Cluzeau, Christopher A. Pennell, Stéphanie Nguyen Quoc, Régis Peffault de Latour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Cluzeau, Christopher A. Pennell

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes CD19

Récepteurs chimériques pour l'antigène

Maladie du greffon contre l'hôte

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Maladie aiguë du greffon contre l'hôte

Maladie chronique du greffon contre l'hôte

CD19 humain

Regulatory T-cell

Acute graft versus host disease

Chronic graft versus host disease

Chimeric antigen receptor

Human CD19

Résumé

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une option curative pour de nombreuses maladies hématologiques malignes et bénignes. Cependant, son effet bénéfique est contrebalancé par le développement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë et chronique. Les options thérapeutiques permettant de réduire l'incidence et la gravité de la GVH reposent principalement sur des médicaments pan-immunosuppresseurs qui exposent le destinataire à des infections opportunistes et à une rechute de la maladie d'origine. Les immunothérapies à base de cellules T régulatrices (Treg) se sont révélées efficaces, mais sont limitées par les capacités de suppression variables entre les produits et le nombre de Treg. L’ingénierie des récepteur antigénique chimérique (CAR) donne maintenant la possibilité de rediriger les cellules T et d’augmenter leur fonction. Ici, nous avons testé le Treg CAR 4-1BB ciblant le CD19 humain (hCD19) pour supprimer la GVHD. Nous avons constaté que le CD19SFv-CAR Treg est spécifiquement activé via leur CAR. Cette hyperactivation confère des capacités métaboliques et suppressives plus élevées. Après l’activation du CAR, le CD19SFv-CAR Treg affiche des capacités de migration accrues vers l’intestin, principal organe cible de la GVHD. Les CD19SFv-CAR Treg préservent la réponse du greffon contre la leucémie (GvL) et présente une activité anti-tumorale. Dans un modele de cGVHD les CD19SFv-CAR Treg éliminent les cellules B du centre germinatif (cellules B de GC) et améliore la fonction pulmonaire des receveurs. Cette étude identifie les CAR-hCD19 Treg comme un moyen d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie par Treg en augmentant les capacités de suppression du Treg, leur migration et leur métabolisme sans modifier la réponse GvL du greffon.

Allo-hematopoietic stem cell transplantation is a curative option for many malignant and benign hematologic disorders. However, its beneficial effect is counterbalanced by the development of acute and chronic graft versus host disease (GVHD). The therapeutic options to reduce GVHD incidence and severity mostly rely on pan immunosuppressive drugs that expose the recipient to opportunistic infections and relapse of the original disease. Regulatory T cell (Treg) therapies have proven efficient but are limited by inter product variable suppressive capacities and number of Treg. The chimeric antigen receptor (CAR) engineering now give the opportunity to redirect Tcell and increase their function. Here, we tested CAR 4-1BB Treg targeting the human CD19 (hCD19) to suppress GVHD. In aGVHD we found that CD19SFv-CAR Treg are specifically activated through their CAR. This hyperactivation confers higher metabolic and suppressive capacities. After CAR activation, CD19SFv-CAR Treg display increased homing abilities to the gut which is the main target organ in aGVHD. CD19SFv-CAR Treg preserve the Graft versus leukemia (GvL) response and display anti-tumor activity. In cGVHD CD19SFv-CAR Treg eliminate Germinal center B-cells (GC B-cells) and improve the pulmonary function of the recipients. This study identifies the CAR-hCD19 Treg as a way to improve Treg immunotherapy efficiency by increasing Treg suppressive capacities, homing, and metabolism without altering the GvL response of the graft.