Thèse soutenue

Architecture génétique des troubles du spectre autistique dans les îles Féroé
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Auteur / Autrice : Coralie Carton-Buonafine
Direction : Thomas Bourgeron
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Génétique
Date : Soutenance le 03/07/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Génétique humaine et fonctions cognitives (Paris)
établissement en préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Chantal Desdouets
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Bourgeron, Chantal Desdouets, Laurence Olivier-Faivre, Emmanuelle Génin, Thierry Bienvenu, Sophie Garnier
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Olivier-Faivre, Emmanuelle Génin

Mots clés

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Résumé

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Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de l’interaction sociale et de la communication ainsi que la présence de comportements répétitifs et d’intérêts restreints. Les TSA affectent environ un individu sur 68. Ils se manifestent généralement durant les trois premières années de vie mais, pour certains cas, les symptômes sont reconnus plus tard, quand les exigences sociales augmentent. Les études de jumeaux et la récurrence des troubles dans certaines familles démontrent l’importance des facteurs génétiques dans la vulnérabilité aux TSA. Cependant, l’architecture génétique des TSA reste difficile à caractériser car elle est extrêmement hétérogène et il est très compliqué d’identifier, pour chacun des patients, la combinaison d’allèles à risque. Notre laboratoire a identifié la première voie génétique associée aux TSA – la voie NLGN-NRXN-SHANK- qui joue un rôle clé dans la plasticité synaptique. Il existe un nombre de plus en plus grand de gènes associés aux TSA mais peu d’études ont été réalisées sur des cohortes épidémiologiques et dans des populations isolées. L'analyse des données de génotypage et de séquençage d’exome de 357 individus issus des îles Féroé (36 patients, 136 apparentés des patients, 185 témoins) nous a permis de mettre en évidence un nombre plus important de Variations du Nombre de Copies (CNVs), un coefficient de consanguinité supérieur, un plus grand nombre de mutations homozygotes et délétères ainsi qu’un Polygenic Risk Score (ASD-PRS) supérieur chez les patients TSA comparés aux individus témoins. Notre analyse confirme le rôle de plusieurs loci associés aux TSA (NRXN1, ADNP, délétion 22q11) et a permis d’identifier de nouvelles mutations tronquant la protéine (GRIK2, ROBO1, NINL et IMMP2L) ou récessives (KIRREL3 et CNTNAP2) affectant des gènes déjà associés aux TSA. Nous avons également mis en évidence trois nouveaux gènes candidats jouant un rôle important dans la plasticité synaptique (RIMS4, KALRN et PLA2G4A) à travers la présence de mutations de novo délétères chez des patients sans déficience intellectuelle. Au total, nous avons pu identifier une cause génétique expliquant les TSA pour 11% des patients et au moins une mutation fortement délétère dans des gènes candidats chez 39% des patients. Aucune cause génétique n'a pu être trouvée chez 50% des patients. En résumé, notre étude permet de mieux comprendre l’architecture génétique des TSA dans les populations isolées en soulignant à la fois l'impact des variants communs et des variants rares mais également en révélant le rôle de nouveaux gènes pour les TSA. Ces gènes codent pour des protéines essentielles pour le neurodéveloppement et l’identification de ces facteurs impliqués dans la formation et l'entretien des synapses pourrait ainsi fournir de nouvelles pistes afin de mieux comprendre les bases biologiques des TSA et de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est cependant nécessaire de comprendre plus avant l'impact de la combinaison de différentes mutations sur la fonction neuronale afin de mieux caractériser l’architecture génétique des TSA.