Hypothalamic control of hippocampal area CA2 activity

par Vincent Robert

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Vivien Chevaleyre et de Rebecca Piskorowski.

Soutenue le 16-05-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Institut de psychiatrie et neurosciences / U894 / UMS 1266 (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Contrôle hypothalamique de l’activité de l’aire hippocampique CA2


  • Résumé

    L’hippocampe est une structure cérébrale cruciale pour la mémoire et l’apprentissage. Ces fonctions sont assurées par l’activité coordonnée des neurones hippocampiques au cours d’oscillations au sein du réseau neuronal. Différents profils d’activité rythmique sont rencontrés dans l’hippocampe, notamment les oscillations theta et gamma ainsi que les « sharp wave ripples ». Toutefois, les mécanismes sous-jacents ne sont pas intégralement élucidés. En effet, plusieurs structures cérébrales connectées à l’hippocampe participent à la genèse de ces oscillations, cependant leurs contributions respectives demeurent méconnues. En particulier, le noyau supramammillaire hypothalamique (SuM) est une région fortement impliquée dans les oscillations theta qui afférente l’aire CA2, zone hippocampique longtemps négligée. De fait, la physiologie de cette connexion hypothalamo-hippocampique n’a jamais été examinée jusqu’à présent. Pourtant, de récentes études in vivo ont révélé un rôle de l’aire CA2 dans la genèse des « sharp wave ripples » et le codage spatial, suggérant de ce fait des contributions spécifiques de cette région aux fonctions hippocampiques. Ainsi, l’élucidation des mécanismes gouvernant l’activité de réseau de l’aire CA2, de son influence par les afférences du SuM et des conséquences sur les efférences hippocampiques sont nécessaires pour améliorer la compréhension des fonctions mnésiques de l’hippocampe. Afin de répondre à ces questions, nous avons combinés des approches histologiques, pharmacologiques, électrophysiologiques ex vivo, optogénétiques et chimiogénétiques sur tranches d’hippocampe de souris génétiquement modifiées. Cela nous a tout d’abord permis de caractériser les mécanismes associés aux oscillations gamma-mimétiques induites par l’agoniste cholinergique carbachol dans l’aire CA2, à l’échelle cellulaire et à celle du réseau neuronal. Lors de ce régime d’activité, nous avons mis en évidence que les neurones pyramidaux de CA2 déchargent des bouffées de potentiels d’action couplés à la phase de l’oscillation. Par la suite, nous avons prouvé que les neurones pyramidaux superficiels et profonds de CA2 reçoivent différents degrés d’excitation mono-synaptique et d’inhibition di-synaptique de la part des afférences du SuM. De plus, nous avons démontré que les afférences du SuM recrutent des interneurones en panier parvalbumine-immunopositifs qui contrôlent la précision temporelle des potentiels d’action émis par les neurones pyramidaux de CA2 via un processus d’inhibition anticipée. De surcroît, nous avons prouvé que l’inhibition recrutée par le SuM exerce un contrôle temporel sur la décharge des bouffées de potentiels d’action par les neurones pyramidaux de CA2 en présence de carbachol. Enfin, nous avons observé que l’activation des afférences du SuM au niveau de l’aire CA2 provoque une réduction prolongée d’activité dans l’aire CA1 en conditions de tonus cholinergique élevé. Ainsi, nos résultats mettent en exergue un rôle crucial du SuM dans le contrôle de l’activité de l’aire CA2 et ses conséquences sur les efférences de l’hippocampe. En conclusion, nous postulons que la connexion entre le SuM et l’aire CA2 sous-tend des aspects capitaux de la rythmogenèse hippocampique et des fonctions associées.


  • Résumé

    The hippocampus is a brain structure critically involved in learning and memory. These functions depend on the coordinated activity of hippocampal neurons during network oscillations. Different rhythmic patterns of activity exist in the hippocampus such as oscillations in the theta and gamma range as well as sharp wave ripples, however their underlying mechanisms are not fully understood. Indeed, several brain structures connected to the hippocampus participate in the generation of these oscillations, but their respective contributions remain elusive. Notably, the hypothalamic supramammillary nucleus (SuM) is strongly involved in theta oscillations and projects to the long-overlooked hippocampal area CA2. Even so, the physiology of this hypothalamo-hippocampal long-range input has never been investigated. Interestingly, recent in vivo studies have revealed a role of area CA2 in the generation of sharp wave ripples and spatial coding, suggesting specific contributions of area CA2 to hippocampal network function. Therefore, information regarding the mechanism governing network activity in area CA2, how it is influenced by SuM inputs and the consequences on hippocampal output is required to better understand hippocampal-dependent learning and memory. To address these questions, we combined histology, pharmacology, ex vivo electrophysiology, optogenetics and chemogenetics on acute hippocampal slices from genetically-engineered mouse lines. This first allowed us to characterize the cellular and circuit mechanisms of gamma-like oscillations induced by the cholinergic agonist carbachol in area CA2. In this regime, we found that CA2 pyramidal neurons fire bursts of action potentials that show phase-coupling to the oscillation. Next, we proved that SuM inputs differentially drive mono-synaptic excitation and di-synaptic inhibition onto deep and superficial CA2 pyramidal neurons. In addition, we demonstrated that parvalbumin-expressing basket cells are strongly recruited by SuM inputs and control the timing and precision of CA2 pyramidal neurons action potential firing via feedforward inhibition. Moreover, we showed that the SuM inhibitory drive onto CA2 pyramidal neurons exerts a temporal control on their bursting of action potential in the presence of carbachol. Finally, we observed that activation of SuM inputs to area CA2 result in a prolonged reduction of activity in area CA1 under conditions of elevated cholinergic tone. Altogether, our results highlight a critical role of the SuM in controlling area CA2 activity and thereby influences the hippocampal output. To conclude, we postulate that the SuM to area CA2 connection underlies key aspects of hippocampal rhythmogenesis and associated functions.

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